流感疫苗車間工藝布局設(shè)計(jì)分析

（中國(guó)航空規(guī)劃設(shè)計(jì)研究總院有限公司，北京 100120）

流感是一種由于流感病毒感染引起的呼吸道疾病，具有潛伏期短、傳播快、容易引發(fā)大范圍傳播和爆發(fā)的特點(diǎn)。流感發(fā)病具有周期性，容易引發(fā)各類并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)引發(fā)死亡。雖然藥物對(duì)流感有一定的治療作用，但是目前針對(duì)流感的傳播和大范圍爆發(fā)最有效的手段就是接種流感疫苗[1]。市場(chǎng)上流感疫苗主要分為滅活病毒疫苗、減毒活病毒疫苗和重組HA 疫苗，其中滅活疫苗的工藝最為成熟，是當(dāng)前市場(chǎng)中的主流工藝。

1 流感疫苗生產(chǎn)工藝分析

1.1 流感疫苗生產(chǎn)工藝流程

流感疫苗生產(chǎn)分為雞胚工藝和細(xì)胞工藝，本文以發(fā)展時(shí)間長(zhǎng)、工藝較為成熟的雞胚工藝進(jìn)行討論。

（1）種蛋培養(yǎng)

將接收到的雞胚原料消毒并剔除死胚，然后將胚蛋于適宜溫度孵化培養(yǎng)至9 ～ 11日齡。

（2）病毒制備

將毒種稀釋到適宜濃度后，接種于雞胚的尿囊腔內(nèi)，繼續(xù)孵化培養(yǎng)后轉(zhuǎn)移到冷胚間。冷胚處理后經(jīng)尿囊液收獲機(jī)收獲，得到病毒收獲液。

（3）病毒收獲液處理

收獲液經(jīng)微濾、超濾、層析等純化步驟后，加入滅活劑，在適宜條件下滅活一定時(shí)間。滅活結(jié)束后加入裂解劑進(jìn)行裂解，后通過(guò)離心純化去除裂解液，得到疫苗原液。

（4）半成品配制

疫苗原液收集后進(jìn)行半成品配制。在這一步驟將各個(gè)單價(jià)疫苗原液按照比例配制成半成品。

（5）分裝、包裝

配制好的半成品在分裝車間灌裝成為疫苗，再經(jīng)包裝線裝盒裝箱成為成品。

1.2 工藝流程圖

工藝流程圖如圖1 所示。

2 流感疫苗車間工藝布置

2.1 工藝布局區(qū)劃分

根據(jù)流感疫苗的生產(chǎn)工藝流程，將流感疫苗廠房劃分為毒種制備區(qū)、培養(yǎng)區(qū)、純化區(qū)、清洗配液區(qū)、廢胚處理區(qū)、分裝區(qū)、預(yù)充包裝區(qū)（圖2）。

2.2 人物流流向

人物流流線的設(shè)計(jì)需重點(diǎn)考慮減少交叉污染的可能性，平面設(shè)計(jì)除了滿足生產(chǎn)流程要求，還需考慮盡量將胚蛋、物料、污物分開，有毒區(qū)和無(wú)毒區(qū)的人、物流各自有獨(dú)立進(jìn)出通道。

胚蛋：胚蛋入口——VHP 消毒——預(yù)孵——照蛋——進(jìn)入潔凈區(qū)接種；

物料：貨廳——貨梯——各層生產(chǎn)區(qū)——各生產(chǎn)區(qū)物料通道/清洗滅菌——各潔凈生產(chǎn)區(qū)；

污物：各生產(chǎn)區(qū)污物滅菌柜/污物通道——污物貨廳——污物廳。

進(jìn)入人流：門廳——客梯——各層總更——CNC 走廊——換鞋——脫衣——洗手——穿潔凈工作服（包括工作帽）——手消毒——進(jìn)入潔凈區(qū)；

圖1 流感疫苗生產(chǎn)流程Fig.1 Technological process of influenza vaccine production

圖2 流感疫苗廠房工藝布局Fig.2 Process layout of influenza vaccine workshop

有毒區(qū)退出人流：有毒潔凈區(qū)——脫衣——緩沖——穿CNC 服——換鞋——CNC 走廊。

3 案例分析

本文結(jié)合上述流感疫苗生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)要點(diǎn)以及相關(guān)法規(guī)要求，以某流感疫苗生產(chǎn)廠房為例，提出了一種流感疫苗工藝設(shè)計(jì)方案，并以該方案為例進(jìn)行設(shè)計(jì)要點(diǎn)分析。某流感疫苗生產(chǎn)廠房工藝設(shè)計(jì)方案見圖 3。

3.1 工藝設(shè)計(jì)區(qū)劃分

某流感疫苗生產(chǎn)廠房工藝設(shè)計(jì)區(qū)劃分見圖4，形狀為正方形，面積較充裕。北側(cè)設(shè)置培養(yǎng)區(qū)，南側(cè)設(shè)置純化區(qū)。培養(yǎng)區(qū)按照往返式流線布置，蛋盤、蛋車流向順暢，空間利用率高。東南布置檢定區(qū)，分為有毒檢定間和普通檢定間，距離各主要生產(chǎn)區(qū)較近，方便進(jìn)行樣品檢驗(yàn)。清洗區(qū)分為兩個(gè)區(qū)域，分別用于培養(yǎng)區(qū)清洗和純化區(qū)清洗。待洗物品經(jīng)清洗機(jī)清洗、滅菌柜高壓滅菌傳到培養(yǎng)區(qū)和純化區(qū)待用。

3.2 設(shè)計(jì)要點(diǎn)分析

（1）毒種制備區(qū)

毒種制備區(qū)設(shè)置為單獨(dú)區(qū)域，根據(jù)規(guī)范應(yīng)單獨(dú)配置一套滅菌輔助房間[2]。設(shè)計(jì)時(shí)考慮毒種冰箱間、毒種稀釋間及接種間相對(duì)位置，設(shè)置傳遞窗使得制備好的毒種可方便地從毒種冰箱間轉(zhuǎn)移到毒種稀釋間，然后通過(guò)緩沖轉(zhuǎn)移到接種間備用，這樣不僅能夠保證毒種在常溫下暴露時(shí)間較短，同時(shí)方便接種間使用稀釋后的毒種。毒種制備間設(shè)置為C 級(jí)背景。

（2）培養(yǎng)區(qū)

培養(yǎng)區(qū)的設(shè)計(jì)主要圍繞胚蛋的生產(chǎn)路徑進(jìn)行。胚蛋在培養(yǎng)區(qū)需經(jīng)過(guò)接收照檢→接種→孵化→收獲照檢→冷胚→收獲等步驟，待尿囊液收集完畢后進(jìn)入原液階段。根據(jù)不同的廠房形狀，可以將整個(gè)生產(chǎn)線設(shè)計(jì)成往返型或單向型。往返型可根據(jù)廠房形狀設(shè)計(jì)為U 型、M 型、Z 型：U 型需要廠房有較為充足的面積，培養(yǎng)區(qū)和純化區(qū)設(shè)置相對(duì)獨(dú)立，但U 型具有蛋盤流向合理、潔凈蛋車路徑短等優(yōu)勢(shì)； M 型同時(shí)適合多條生產(chǎn)線設(shè)計(jì)，可設(shè)計(jì)同層鏡像的兩條生產(chǎn)線，共用清洗等輔助區(qū)域節(jié)約面積；Z 型設(shè)計(jì)將整塊生產(chǎn)區(qū)面積利用最為緊湊，但蛋車路徑相比于U 型更加復(fù)雜，潔凈蛋車路徑也較長(zhǎng)。單向型依照生產(chǎn)流程單向設(shè)置，適宜扁平結(jié)構(gòu)廠房，可以充分利用有效面積，收獲后病毒收獲液可直接銜接至純化區(qū)，適合設(shè)計(jì)單條生產(chǎn)線。培養(yǎng)區(qū)應(yīng)設(shè)置為C 級(jí)背景。本案例中車間形狀較為方正，面積較為充足，故設(shè)計(jì)為U型往返路徑（圖5），蛋車、蛋盤流向順暢，可有效減少在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不必要的路徑反復(fù)。

圖3 某流感疫苗生產(chǎn)廠房工藝設(shè)計(jì)方案圖Fig.3 Process layout for a production workshop of influenza vaccine

（3）純化區(qū)

純化區(qū)分為滅活前部分和滅活后部分。滅活前病毒收獲液具有活性，按照純化步驟設(shè)置超濾間、層析間、超聲過(guò)濾間和滅活間，滅活后需設(shè)置待檢間，檢驗(yàn)保證滅活后收獲液符合要求后再進(jìn)入下一階段。滅活后病毒收獲液失去活性，轉(zhuǎn)移到裂解間加入佐劑，后經(jīng)離心純化步驟得到疫苗原液。

圖4 某流感疫苗生產(chǎn)廠房工藝區(qū)劃分圖Fig.4 Process layout of influenza vaccine workshop

本案例中純化區(qū)以滅活步驟為分界線分為有毒純化區(qū)和無(wú)毒純化區(qū)，為降低收獲液傳遞過(guò)程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，故將純化相鄰步驟的房間設(shè)置在隔壁，使用密封裝置、穿墻套管等減少收獲液在房間中的開口暴露操作[3]。滅活前設(shè)計(jì)相應(yīng)的污物滅出通道及罐清洗裝置等，減少污染風(fēng)險(xiǎn)。純化區(qū)設(shè)置為C 級(jí)背景，局部有開口操作的設(shè)備配備C+A 層流。本案例中，由于純化區(qū)配液和無(wú)毒純化步驟背景都為C 級(jí)，故設(shè)置在同一區(qū)域，減少一套人物流所占面積。

（4）清洗區(qū)

清洗區(qū)需要滿足整個(gè)車間的清洗、液體配制需求。本車間培養(yǎng)區(qū)清洗量較大，已單獨(dú)設(shè)置清洗區(qū)。清洗區(qū)配置清洗機(jī)、滅菌柜等保證清洗滅菌流程滿足生產(chǎn)需求，設(shè)置在D 級(jí)背景。

3.3 生物安全防護(hù)要點(diǎn)

（1）人物盡量設(shè)置單向流，減少人員物品在生產(chǎn)區(qū)行進(jìn)路徑的交叉，防止交叉污染。有毒區(qū)域設(shè)置人員進(jìn)入和退出通道，生產(chǎn)時(shí)操作人員經(jīng)過(guò)換鞋、更衣、洗手等操作進(jìn)入有毒生產(chǎn)區(qū)，結(jié)束操作后從各有毒區(qū)的退更間將臟衣物脫至指定地點(diǎn)，退回到換鞋間進(jìn)行洗手消毒，退出離開生產(chǎn)區(qū)。

圖5 某流感疫苗生產(chǎn)廠房胚蛋路徑（橘色箭頭）和蛋盤路徑（藍(lán)色箭頭）Fig.5 Egg path （orange arrow） and egg tray path （blue arrow）of the influenza vaccine production workshop

（2）毒種制備區(qū)整個(gè)操作流程在生物安全柜或隔離器等設(shè)備中進(jìn)行，減少病毒的外泄；同樣，在接種間、收獲間等危險(xiǎn)性較高的房間選用全自動(dòng)化設(shè)備，減少人員在此區(qū)域的操作[4]；有毒區(qū)設(shè)備之間連接需緊密，選擇密閉系統(tǒng)進(jìn)行生產(chǎn)和原液的轉(zhuǎn)移；生產(chǎn)過(guò)程中操作盡量選用一次性耗材，減少物品滅菌后反復(fù)利用的機(jī)會(huì)，降低污染風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 公用工程要求

考慮到流感病毒生物活性較強(qiáng)、傳播性快，廠房工藝設(shè)計(jì)需結(jié)合公用工程設(shè)計(jì)協(xié)同防護(hù)病毒污染和病毒外泄，做到未雨綢繆，防患于未然。

（1）給排水系統(tǒng)

直接同產(chǎn)品有接觸、可能受到污染的用水如需循環(huán)需要區(qū)分有毒、無(wú)毒循環(huán)系統(tǒng)，降低污染擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)；有毒排水需設(shè)置廢液滅活裝置，滅活后再排入污水處理站。

（2）暖通空調(diào)系統(tǒng)

根據(jù)工藝布局設(shè)計(jì)理念，暖通空調(diào)系統(tǒng)需按照不同的潔凈級(jí)別劃分空調(diào)系統(tǒng)，無(wú)毒區(qū)、有毒區(qū)空調(diào)系統(tǒng)分開設(shè)置，有毒區(qū)排風(fēng)系統(tǒng)采取連接高效過(guò)濾器、設(shè)置相對(duì)負(fù)壓等措施，防止空氣污染，保證人員的安全[5]。病毒風(fēng)險(xiǎn)較高的房間采取全排風(fēng)，必要時(shí)還要設(shè)置動(dòng)態(tài)監(jiān)控。

（3）動(dòng)力系統(tǒng)

壓縮空氣需要設(shè)置有毒區(qū)、無(wú)毒區(qū)不同回路，有毒區(qū)的子支路前端和與工藝用戶點(diǎn)連接的地方安裝無(wú)菌過(guò)濾器，支路前端安裝止回閥，保證壓縮空氣的安全使用。

4 結(jié)束語(yǔ)

本文從生產(chǎn)工藝流程、生物安全防護(hù)設(shè)計(jì)和公用工程要求等方面對(duì)流感疫苗原液生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行了分析探討。設(shè)計(jì)過(guò)程中需要把握住防止交叉污染的核心思想，充分考慮工藝流程和生產(chǎn)需要，合理設(shè)計(jì)布局和人物流，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。隨著疫苗生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，流感疫苗生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)思路也需與時(shí)俱進(jìn)，設(shè)計(jì)人員要在不斷地摸索和實(shí)踐中提高技術(shù)水平，緊跟工藝設(shè)計(jì)時(shí)代步伐。