肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管特征及其可能的診斷價值

黃茜?鐘躍思?蔡滿航

【摘要】目的 分析肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管特征，并探討視網(wǎng)膜血管參數(shù)在肝硬化中的診斷價值和眼底檢查作為肝硬化篩查手段的可行性。方法 將90例確診為肝硬化的患者和93名同期體檢健康人員分別設(shè)為肝硬化組與對照組。使用眼底照相機和自動化圖像分析系統(tǒng)對入組個體進行眼底圖像采集和視網(wǎng)膜血管參數(shù)測量，包括視網(wǎng)膜血管管徑、血管彎曲度、血管分支夾角和血管分形維數(shù)。比較2組各視網(wǎng)膜血管參數(shù)，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析各視網(wǎng)膜參數(shù)單獨和聯(lián)合診斷肝硬化的效能。結(jié)果 與對照組相比，肝硬化組具有更寬的視網(wǎng)膜血管管徑、更大的血管分支夾角和更小的血管分形維數(shù)（P均< 0.05）。視網(wǎng)膜血管管徑、視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)及兩者聯(lián)合診斷肝硬化的ROC曲線下面積分別為0.869（95%CI 0.820 ～ 0.919）、0.780（95%CI 0.713 ～ 0.847）和0.901（95%CI 0.860 ～ 0.942）。結(jié)論 肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)發(fā)生了明顯改變。視網(wǎng)膜血管管徑和血管分形維數(shù)對肝硬化具有一定的診斷價值，診斷效能較佳，兩者聯(lián)合具有更高的診斷價值。眼底檢查或可為肝硬化的便捷篩查和無創(chuàng)診斷帶來更多的可能性。

【關(guān)鍵詞】肝硬化;診斷;視網(wǎng)膜血管管徑;視網(wǎng)膜血管分形維數(shù);眼底檢查

Retinal vascular features and diagnostic values in patients with liver cirrhosis Huang Xi， Zhong

Yuesi， Cai Manhang. Department of Hepatobiliary Surgery， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，

Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Zhong Yuesi， E-mail： zhyues@ mail. sysu. edu. cn

【Abstract】Objective To analyze the retinal vascular features of patients with liver cirrhosis， investigate the diagnostic value of retinal vascular parameters for liver cirrhosis， and to evaluate the possibility of utilizing fundus examination as a screening method for liver cirrhosis. Methods Ninety liver cirrhosis patients （liver cirrhosis group） and 93 healthy subjects （control group） were enrolled. The funsus images and retinal vascular parameters including retinal vascular caliber， retinal vascular tortuosity， retinal vascular branching angle and retinal vascular fractal dimension were measured by fundus examination and automated image analysis system. The retinal vascular parameters were statistically compared between two groups. The diagnostic efficiency of single and combined retinal vascular parameters for liver cirrhosis was evaluated by the ROC curve. Results Compared with the control group， the retinal vascular caliber and the retinal vascular branching angle were significantly higher in the cirrhosis group （both P < 0.05）. The area under ROC curve for retinal vascular caliber， retinal vascular fractal dimension and the two combined in the diagnosis of liver cirrhosis was 0.869 （95%CI 0.820-0.919）， 0.780 （95%CI 0.713-0.847） and 0.901 （95%CI 0.860-0.942）， respectively. Conclusions Significant changes in retinal vasculature were found in patients with liver cirrhosis. The retinal vascular caliber and the retinal vascular fractal dimension are of certain value in the diagnosis of liver cirrhosis with relatively high diagnostic efficiency， and the combination of these two retinal vascular parameters yields better diagnostic value. The fundus examination is considered as a potential convenient and non-invasive screening tool for liver cirrhosis.

【Key words】Liver cirrhosis;Diagnosis;Retinal vascular caliber;

Retinal vascular fractal dimension;Fundus examination

肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病，常伴有高動力循環(huán)綜合征和微循環(huán)障礙等血流動力學(xué)改變，威脅著中國約700萬人的健康[1-4]。肝活組織檢查（活檢）是診斷肝硬化的金標準，但由于其存在有創(chuàng)性和采樣誤差等缺點而沒能成為臨床常規(guī)檢查，目前多以胃鏡、超聲或CT等影像學(xué)檢查輔助診斷肝硬化[1， 5]。胃鏡檢查為侵入性操作，檢查過程中患者較為痛苦;超聲檢查與操作者經(jīng)驗關(guān)系較大，易受操作者主觀判斷影響而漏診或誤診;CT則存在輻射，且費用高昂，上述原因造成部分患者接受檢查的耐受性和依從性低。因此，探索一種無創(chuàng)、便捷、可靠和廉價的肝硬化檢查手段依然是巨大挑戰(zhàn)。

近年來，視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)被認為是評估血管健康、檢測血管結(jié)構(gòu)變化和微循環(huán)病理特征的獨特窗口[6-7]。多種涉及血流動力學(xué)改變的系統(tǒng)性疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿『蛣用}粥樣硬化等）被證實會發(fā)生視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的改變[6-8]。眼底檢查具有簡單、無創(chuàng)和廉價的特點，是多種系統(tǒng)性疾病的輔助檢查之一。肝硬化是可累及腎、腦、心、肺等多器官病變的系統(tǒng)性疾病，該病患者的視網(wǎng)膜是否發(fā)生改變也引起了不少學(xué)者的關(guān)注。多項研究結(jié)果表明，視網(wǎng)膜血管改變和滲出與肝硬化的病情相關(guān)[9-13]。因此，在本研究中，我們將分析肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管特征，并探討視網(wǎng)膜血管參數(shù)在肝硬化中的診斷價值和將眼底檢查作為肝硬化篩查手段的可行性。

對象與方法

一、研究對象

按納入與排除標準將2019年3月至10月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院確診為肝硬化的90例患者設(shè)為肝硬化組（包括56例代償期肝硬化患者和34例失代償期肝硬化患者），將同期在同院接受健康體檢的93名健康人員設(shè)為對照組。入組個體均簽署由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準的知情同意書，本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定（倫理號：[2019]02-632-02）。

病例納入標準：①年齡 > 18歲;②經(jīng)組織學(xué)或B超、CT等影像學(xué)檢查確診為肝硬化[1]。病例排除標準：①合并有心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病或其他重大疾病;②合并有介質(zhì)渾濁（如角膜瘢痕、白內(nèi)障、玻璃體渾濁、玻璃體出血）或視網(wǎng)膜相關(guān)疾病（如視網(wǎng)膜動脈硬化、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等）。對照納入標準：①年齡 > 18歲;②肝功能及腹部影像學(xué)檢查均無異常。對照排除標準與病例排除標準相同。

肝硬化組男77例、女13例，年齡（50.68± 10.50）歲;對照組男73例、女20例，年齡（48.33 ±10.85）歲。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。

二、方 法

所有研究對象均接受以下檢查。

1.眼底圖像采集

受試者進入暗室環(huán)境適應(yīng)2 min后，由同一操作者使用免散瞳自動眼底相機（CenterVue DRS，意大利）采集2張45°以黃斑為中心的眼底圖像，選取圖像質(zhì)量較佳者進行分析。

2.眼底圖像分析

采用自動化系統(tǒng)——EVision AI云平臺[依未科技（北京）有限公司]對眼底圖像進行分析，測量視網(wǎng)膜血管參數(shù)，包括視網(wǎng)膜血管管徑、血管彎曲度、血管分支夾角和血管分形維數(shù)（圖1）。

其中，視網(wǎng)膜血管管徑和血管彎曲度是在距離視盤邊緣0.5 ～ 1.0個視盤直徑之間的區(qū)域內(nèi)測得的，測量值分別是區(qū)域內(nèi)所有血管的管徑和彎曲度的平均值。血管分支夾角定義為主血管分叉處兩個子血管之間的第一個角度，測量值為所有主血管分支夾角的平均值。視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)概括了視網(wǎng)膜血管的整體分支模式，較大的血管分形維數(shù)提示更復(fù)雜的分支模式[14]。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0和MedCalc 19.4.0進行數(shù)據(jù)分析。通過Shapiro-Wilk檢驗評價計量資料的正態(tài)性，正態(tài)分布的計量資料以表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。對存在組間差異的視網(wǎng)膜血管參數(shù)采用Logistic回歸分析建立診斷模型，采用受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）來評價其單獨和聯(lián)合診斷肝硬化的效能。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、肝硬化組與對照組的視網(wǎng)膜血管參數(shù)分析

與對照組相比，肝硬化組具有更寬的視網(wǎng)膜血管管徑，更大的視網(wǎng)膜血管分支夾角和更小的視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)（P均 < 0.05），2組視網(wǎng)膜血管彎曲度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表1。

二、代償期與失代償期肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管參數(shù)分析

代償期與失代償期肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均 > 0.05），見表2。

三、視網(wǎng)膜血管參數(shù)單獨診斷肝硬化的效能評價

視網(wǎng)膜血管管徑診斷肝硬化的AUC為0.869（95%CI 0.820 ～ 0.919），最佳截斷值為186.35 μm，其靈敏度和特異度分別為0.778和0.806。視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)診斷肝硬化的AUC為0.780（95%CI 0.713 ～ 0.847），最佳截斷值為1.53，其靈敏度和特異度分別為0.733和0.731。視網(wǎng)膜血管分支夾角診斷肝硬化的AUC無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表3、圖2。

四、視網(wǎng)膜血管參數(shù)聯(lián)合診斷肝硬化的效能評價

視網(wǎng)膜血管參數(shù)聯(lián)合診斷肝硬化[Logit（P）= 41.253 + 0.138×視網(wǎng)膜血管管徑-43.832×視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)]的靈敏度和特異度分別為0.756和0.839，AUC為0.901（95%CI 0.860 ～ 0.942），見表3、圖2，較視網(wǎng)膜血管管徑（Z = 2.225，P = 0.026）和視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)（Z = 3.874，P < 0.001，）單獨診斷肝硬化時的AUC有所增加。

討論

視網(wǎng)膜血管改變常見于多種系統(tǒng)性疾病，如糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等，通過眼底檢查和視網(wǎng)膜圖像分析系統(tǒng)，這些疾病引發(fā)的視網(wǎng)膜血管改變可以被無創(chuàng)、客觀地檢測出來。多項研究表明，與病理生理過程相關(guān)的血液動力學(xué)變化可能會改變視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的幾何參數(shù)，如視網(wǎng)膜血管管徑、血管彎曲度和血管分支夾角等[15-17]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)也發(fā)生了改變，包括視網(wǎng)膜血管管徑、血管分支夾角的增大和視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)的降低。

門脈高壓是肝硬化患者常見的血流動力學(xué)改變，這與肝纖維化和假小葉的形成壓迫肝內(nèi)小靜脈及肝竇，使血管扭曲閉塞、門靜脈回流受阻有關(guān)[1]。門脈高壓的形成會激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，使血液中的一氧化氮含量增加，導(dǎo)致外周血管過度舒張和高動力循環(huán)[3]。同時，門脈高壓還誘導(dǎo)了其他血管擴張分子，包括一氧化碳，前列環(huán)素和內(nèi)皮源性超極化因子等[18-20]。這種外周血管過度擴張在眼底就表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管管徑的增加，而血管分支夾角的變化被認為是血管管徑大小變化后，視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)適應(yīng)血流動力學(xué)改變的又一階段[16]。有研究表明，血流動力學(xué)變化會觸發(fā)視網(wǎng)膜血管分支重塑，導(dǎo)致血管分支夾角改變[21]。

視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)的降低，提示肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管網(wǎng)較正常人稀疏，這可能與肝硬化患者外周毛細血管數(shù)量的減少有關(guān)。在肝硬化發(fā)展的過程中，患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)（如IL-6和TNF-α等）水平升高，容易引起外周毛細血管損傷和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致功能性毛細血管數(shù)量的減少[2]。同時，有研究表明白蛋白具有維持毛細血管完整性和穩(wěn)定有效血容量的作用，而肝硬化患者的肝功能減退，白蛋白合成減少，進一步加劇了外周毛細血管數(shù)量的減少[22-23]。

在具有組間差異的視網(wǎng)膜血管參數(shù)中，視網(wǎng)膜血管管徑和血管分形維數(shù)表現(xiàn)出了較好的診斷效能，且兩者聯(lián)合具有更高的診斷價值，其診斷肝硬化的AUC分別達到了0.869、0.780和0.901。在本研究中，代償期與失代償期肝硬化患者的各視網(wǎng)膜血管參數(shù)比較無差異，提示肝硬化相關(guān)的視網(wǎng)膜血管改變可能在疾病早期已經(jīng)發(fā)生。這表明視網(wǎng)膜血管參數(shù)在對肝硬化的診斷上擁有巨大的潛力，眼底檢查在肝硬化的早期診斷和篩查中或有重要的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，在門脈高壓、肝功能減退和炎癥反應(yīng)等多種病理生理機制的影響下，肝硬化患者的視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)發(fā)生了明顯改變。視網(wǎng)膜血管管徑和血管分形維數(shù)對肝硬化具有一定的診斷價值，診斷效能較佳，兩者聯(lián)合具有更高的診斷價值。眼底檢查具有操作簡單、費用低廉、無創(chuàng)和無輻射的優(yōu)點，未來或可為肝硬化的便捷篩查和無創(chuàng)診斷帶來更多的可能性。

參 考 文 獻

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會. 肝硬化診治指南. 中華肝臟病雜志，2019，27 （11）： 846-865.

[2] Brito-Azevedo A， Perez RM， Maranh?o PA， Coelho HS， Fernandes ESM， Castiglione RC， de Souza MD， Villela-Nogueira CA， Bouskela E. Organ dysfunction in cirrhosis： a mechanism involving the microcirculation. Eur J Gastroenterol Hepatol， 2019， 31（5）： 618-625.

[3] Iwakiri Y. Pathophysiology of portal hypertension. Clin Liver Dis， 2014， 18（2）： 281-291.

[4] Byass P. The global burden of liver disease： a challenge for methods and for public health. BMC Med， 2014， 12： 159.

[5] Fukui H， Saito H， Ueno Y， Uto H， Obara K， Sakaida I， Shibuya A， Seike M， Nagoshi S， Segawa M， Tsubouchi H， Moriwaki H， Kato A， Hashimoto E， Michitaka K， Murawaki T， Sugano K， Watanabe M， Shimosegawa T. Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2015. J Gastroenterol， 2016， 51（7）： 629-650.

[6] Ikram MK， Ong YT， Cheung CY， Wong TY. Retinal vascular caliber measurements： clinical significance， current knowledge and future perspectives. Ophthalmologica， 2013， 229（3）： 125-136.

[7] Sun C， Wang JJ， Mackey DA， Wong TY. Retinal vascular caliber： systemic， environmental， and genetic associations. Surv Ophthalmol， 2009， 54（1）： 74-95.

[8] 謝幸洪. 眼底動脈檢查對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病篩查及預(yù)后判斷的價值分析. 社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 13（14）： 14-15.

[9] Onder C， Bengur T， Selcuk D， Bulent S， Belkis U， Ahmet M， Eser P， Leyla AS. Relationship between retinopathy and cirrhosis. World J Gastroenterol， 2005， 11（14）： 2193-2196.

[10] Dittmer K， Nolte W， Tondrow M， Schw?rer H. Pathologic fundus changes in advanced liver cirrhosis. Reduction of symptoms after portosystemic shunt. Ophthalmologe， 1998， 95（6）： 404-407.

[11] Abe T， Nakajima A， Satoh N， Koizumi T， Sakuragi S， Ono T， Komatsu M， Masamune O. Clinical characteristics of hepatitis C virus-associated retinopathy. Jpn J Ophthalmol， 1995， 39（4）： 411-419.

[12] 尚佳， 向莉， 曾輝， 趙朝霞. 肝炎后肝硬化患者眼底血管變化的臨床觀察. 眼科研究， 1999， 17（2）：149-150.

[13] 徐弘君， 何山林， 王學(xué)敬， 黃謹. 肝硬化眼底血管變化與門脈壓及食道靜脈曲張破裂出血的關(guān)系. 臨床肝膽病雜志， 2000， 16（2）： 124.

[14] Cheung CY， Ong YT， Ikram MK， Ong SY， Li X， Hilal S， Catindig JA， Venketasubramanian N， Yap P， Seow D， Chen CP， Wong TY. Microvascular network alterations in the retina of patients with Alzheimer's disease. Alzheimers Dement， 2014， 10（2）： 135-142.

[15] Cheung CY， Zheng Y， Hsu W， Lee ML， Lau QP， Mitchell P， Wang JJ， Klein R， Wong TY. Retinal vascular tortuosity， blood pressure， and cardiovascular risk factors. Ophthalmology， 2011， 118（5）： 812-818.

[16] Hao H， Sasongko MB， Wong TY， Che Azemin MZ， Aliahmad B， Hodgson L， Kawasaki R， Cheung CY， Wang JJ， Kumar DK. Does retinal vascular geometry vary with cardiac cycle？ Invest Ophthalmol Vis Sci， 2012， 53（9）： 5799-5805.

[17] Sasongko MB， Wang JJ， Donaghue KC， Cheung N， Benitez-Aguirre P， Jenkins A， Hsu W， Lee ML， Wong TY. Alterations in retinal microvascular geometry in young type 1 diabetes. Diabetes care， 2010， 33（6）： 1331-1336.

[18] Iwakiri Y. The molecules： mechanisms of arterial vasodilatation observed in the splanchnic and systemic circulation in portal hypertension. J Clin Gastroenterol， 2007， 41： S288-S294.

[19] Iwakiri Y， Groszmann RJ. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases： from the patient to the molecule. Hepatology， 2006， 43： S121-S131.

[20] Iwakiri Y， Groszmann RJ. Vascular endothelial dysfunction in cirrhosis. J Hepatol， 2007， 46（5）： 927-934.

[21] Djonov VG， Kurz H， Burri PH. Optimality in the developing vascular system： branching remodeling by means of intussu-sception as an efficient adaptation mechanism. Dev Dyn， 2002， 224（4）： 391-402.

[22] Garcia-Martinez R， Caraceni P， Bernardi M， Gines P， Arroyo V， Jalan R. Albumin： pathophysiologic basis of its role in the treatment of cirrhosis and its complications. Hepatology， 2013， 58（5）： 1836-1846.

[23] 張曉雨.肝硬化腹水并發(fā)無癥狀型自發(fā)性細菌性腹膜炎的常規(guī)指標分析與應(yīng)用.新醫(yī)學(xué)，2020，51（3）：222-226.

（收稿日期：2020-10-20）

（本文編輯：洪悅民）