乙酰輔酶A合成酶2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進展

楊赟?陳德玉

【摘要】乙酰輔酶A是腫瘤快速生長過程中不可或缺的合成代謝原料，根據(jù)瓦伯格效應(yīng)，腫瘤細胞無法通過丙酮酸氧化脫羧產(chǎn)生乙酰輔酶A，其乙酰輔酶A主要由乙酰輔酶A合成酶2（ACSS2）催化短鏈脂肪酸所合成，即乙酸+輔酶A+ATP = 乙酰輔酶A+二磷酸+AMP，表明了ACSS2在維持腫瘤細胞生長方面至關(guān)重要。近年來，越來越多的證據(jù)表明，ACSS2活性和表達異常與腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡和耐藥性等密切相關(guān)，該文圍繞ACSS2在腫瘤中的相關(guān)作用及機制的研究進展進行了綜述。

【關(guān)鍵詞】乙酰輔酶A合成酶2;腫瘤侵襲;腫瘤遷移;腫瘤治療抵抗

Research progress on acyl-CoA synthetase short chain family member 2 in tumor igenesis and deve-lopment Yang Yun， Chen Deyu. Clinical Center of Tumor Therapy， Affiliated Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang 212001， China

Corresponding author， Chen Deyu， E-mail： cdeyu@ hotmail. com

【Abstract】Acetyl coenzyme A （CoA） is an indispensable synthetic and metabolic material in the process of rapid growth of tumors. According to the Warburg effect， tumor cells can not produce acetyl CoA by oxidative decarboxylation of pyruvate. Acetyl CoA is mainly synthesized by acyl-CoA synthetase short chain family member 2（ACSS2）， acetic acid + coenzyme A + ATP = acetyl coenzyme A + diphosphate + AMP， indicating that ACSS2 plays an important role in maintaining the growth of tumor cells. In recent years， more and more evidence has demonstrated that abnormal activity and expression of ACSS2 are closely associated with tumor proliferation， invasion， metastasis， anti-apoptosis and drug resistance， etc. In this article， the research progresses on the role and mechanism of ACSS2 in these tumor characteristics were reviewed.

【Key words】Acyl-CoA synthetase short chain family member 2;Tumor invasion;Tumor migration;

Tumor therapeutic resistance

惡性腫瘤是一類高病死率疾病，國際癌癥研究中心最近出版的《2020全球癌癥報告》指出，當前惡性腫瘤居于大部分國家30 ～ 69歲居民死因的前2位，預計至2040年，全球每年新發(fā)癌癥人數(shù)將增加至2700萬人[1]。由于多數(shù)惡性腫瘤患者確診時已處于中晚期，且大部分腫瘤具有高轉(zhuǎn)移、易復發(fā)、易耐藥等特性，故這類腫瘤患者預后差，5年生存率不容樂觀。隨著代謝組學技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來學者們對腫瘤代謝方式的研究也逐漸深入，越來越多的證據(jù)表明糖類、氨基酸、脂肪酸等多種代謝物發(fā)生的變化能為腫瘤適應(yīng)外部環(huán)境提供助力[2]。例如在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，能量物質(zhì)代謝的樞紐乙酰輔酶A發(fā)生代謝重編程，以滿足腫瘤細胞無限增殖所需要的脂肪酸。根據(jù)瓦伯格效應(yīng)，即使在有氧情況下，腫瘤細胞也主要利用糖酵解產(chǎn)生能量，而不是通過產(chǎn)能效率更高的線粒體氧化磷酸化，因此腫瘤細胞無法通過丙酮酸氧化脫羧產(chǎn)生乙酰輔酶A[3]。腫瘤細胞池的乙酰輔酶A主要有以下2種來源，一種是通過谷氨酰胺酵解途徑生成α-酮戊二酸，直接進入檸檬酸循環(huán)，并進一步轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，參與脂質(zhì)合成等反應(yīng);另一種則是通過乙酰輔酶A合成酶（ACSS）增加外源性血漿和間質(zhì)液中游離乙酸的利用，合成乙酰輔酶A，使腫瘤細胞適應(yīng)惡劣的代謝環(huán)境[4-5]。

ACSS基因最早是從酵母中分離出來的，隨后通過消減雜交技術(shù)和基因鑒定，在哺乳動物中被發(fā)現(xiàn)。因存在轉(zhuǎn)錄起始位點選擇，哺乳動物中至少有3種ACSS，包括ACSS 1、2和3，其主要作用是催化短鏈脂肪酸合成乙酰輔酶A，從而進入碳代謝循環(huán)，促進脂質(zhì)合成[6]。其中ACSS1和ACSS2的首選底物是乙酸，同時兩者也可以利用低親和力的β-羥基丁酸和β-酮戊二酸，新發(fā)現(xiàn)的ACSS3則顯示出對丙酸的高親和力[7]。ACSS2作為合成乙酰輔酶A的重要酶類之一，其活性和表達異常被證實與腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡和耐藥性等密切相關(guān)[8-13]。在本文中，筆者將圍繞ACSS2在腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡和耐藥性中的作用及機制的研究進展進行綜述。

一、ACSS2的功能

根據(jù)美國國家生物技術(shù)信息中心（NCBI）數(shù)據(jù)庫資料（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/biosample），ACSS2廣泛分布于人體各種組織。在腎臟、腸道、肌肉和脂肪組織中ACSS2的表達水平較高;在肺、肝和腦中的表達水平呈低至中度;在包括骨髓和淋巴結(jié)在內(nèi)的免疫系統(tǒng)中，ACSS2表達水平最低。ACSS2是目前已知的唯一能夠回收細胞脫乙?；a(chǎn)生的乙酸的酶，其亞細胞定位于細胞質(zhì)和細胞核中，其中定位于胞質(zhì)的ACSS2對維持缺氧條件下腫瘤細胞的生長至關(guān)重要，而定位于胞核的ACSS2在組蛋白乙酰化和組織特異性基因表達調(diào)控中發(fā)揮重要作用[14-15]。有研究顯示調(diào)節(jié)膽固醇和不飽和脂肪酸合成的甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）可以調(diào)控ACSS2，這間接表明了ACSS2可以參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成[16]。Huang等[17]發(fā)現(xiàn)，同樣在高脂喂食的條件下，敲除ACSS2基因的小鼠體質(zhì)量減輕，肝臟脂肪變性發(fā)生率減少。他們還發(fā)現(xiàn)，缺乏ACSS2可降低腸道對膳食中脂質(zhì)的吸收，干擾甘油三酯從脂肪組織到肝臟的再分配和利用，這也進一步說明了ACSS2在脂質(zhì)代謝中的重要性。

二、ACSS2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機制

代謝酶類的表達失調(diào)是包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病的特征。目前公認的觀點是大量脂質(zhì)合成酶如ACSS2等的表達水平升高，驅(qū)動新生脂肪生成，從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)有研究顯示，與癌旁組織相比，ACSS2在膠質(zhì)細胞瘤、肺癌、腎癌、肝癌、食管癌等多種腫瘤細胞中的表達水平更高。與ACSS2低表達的腫瘤相比，高表達ACSS2的腫瘤細胞常常與更高級別腫瘤和更低的生存率相關(guān)。這些結(jié)果均提示ACSS2或可成為廣泛治療多種腫瘤的新靶點。

1. ACSS2與膠質(zhì)細胞瘤

當腫瘤處于低氧或低血清環(huán)境中時，ACSS2表達水平升高并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，通過循環(huán)利用組蛋白脫乙?；尫诺囊宜?，維持組蛋白乙?；?，抑制細胞凋亡以維持腫瘤細胞生長[18]。Li等[19]在膠質(zhì)細胞瘤中發(fā)現(xiàn)了ACSS2發(fā)生核轉(zhuǎn)位的具體機制：當膠質(zhì)瘤細胞處于糖剝奪的環(huán)境中時，AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）介導ACSS2在S659位點磷酸化，使ACSS2暴露核定位序列，促進ACSS2與內(nèi)源性輸入蛋白α5相結(jié)合，并發(fā)生核易位。核ACSS2可與轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）特異性結(jié)合形成復合物，并結(jié)合至溶酶體和自噬體基因（即TFEB靶基因）啟動子區(qū)域，同時將總組蛋白脫乙酰化產(chǎn)生的乙酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，維持局部組蛋白H3乙?；龠M溶酶體和自噬體基因的表達。上述研究結(jié)果表明ACSS2的主要作用為增加癌細胞自我吞噬能力，促進溶酶體重新吸收利用營養(yǎng)物質(zhì)，抑制ACSS2的核易位可逆轉(zhuǎn)糖剝奪誘導的溶酶體生物發(fā)生和自噬，降低腫瘤細胞的存活率，并抑制腦腫瘤的發(fā)生，這為腫瘤的靶向治療提供了一種新思路。

2. ACSS2與肺癌

在非小細胞肺癌中，Yang等[20]發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中ACSS2 pS659的表達水平顯著高于鄰近的非腫瘤組織，ACSS2 pS659高表達與年齡較大（P = 0.015）和TNM分期晚期（P = 0.048）相關(guān)。微小RNA（miR）-15a-5p可顯著抑制肺癌細胞中的脂肪酸合成，但具體機制不明。因為ACSS2是腫瘤脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶，Ni等[8]猜想兩者之間可能呈負相關(guān)，他們證實miR-15a-5p過表達時，ACSS2表達量顯著降低，并且與ACSS2的3-UTR區(qū)域直接結(jié)合，產(chǎn)生抑制作用，可減少腫瘤細胞對乙酸的攝取。與此同時，miR-15a-5p可轉(zhuǎn)運至核內(nèi)與胞核中的RNA誘導沉默復合物結(jié)合，抑制缺氧條件下ACSS2的核轉(zhuǎn)位。進一步檢測顯示，miR-15a-5p還可以抑制組蛋白H4K8、H4K16和H4K12位點乙?；?。該研究揭示了miR-15a-5p通過抑制ACSS2介導的乙酰輔酶A活性和組蛋白乙酰化，抑制脂質(zhì)代謝，最終抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新機制。

3. ACSS2與腎癌

Zhang等[21]最早發(fā)現(xiàn)腎癌組織ACSS2表達較癌旁組織高，且ACSS2高表達的腎癌往往與較晚的T分期（P = 0.008）、AJCC分期（P = 0.037），和高UISS風險級別（P = 0.009）相關(guān)，是不良預后的預測因子。Santos等[9]也發(fā)現(xiàn)ACSS2可能是通過與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的PI3K/Akt信號通路參與腎癌病程的進展。Yao等[22]發(fā)現(xiàn)，抑制ACSS2對腎癌細胞的增殖或凋亡沒有影響，但與對照組相比，敲除ACSS2基因的腎癌細胞侵襲、遷移能力明顯降低。進一步研究發(fā)現(xiàn)ACSS2可以調(diào)控自噬相關(guān)因子溶酶體相關(guān)膜蛋白1（LAMP1）的表達，其表達下調(diào)后，LAMP1表達也下調(diào)，而LAMP1表達下調(diào)可以抑制腎癌的侵襲、遷移。在葡萄糖限制條件下，增加外源性乙酸可以誘導鋅指轉(zhuǎn)錄因子（SNAI1）表達上調(diào)，SNAI1是鋅指蛋白超家族的成員，可以下調(diào)E-鈣黏蛋白的表達，促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）[10，24]。除此之外，ACSS2的表達水平和H3K27乙?；骄?。在相同條件下，敲除ACSS2基因的表達，乙酸誘導的SNAI1表達上調(diào)受到顯著抑制，H3K27乙酰化水平降低，并可抑制腎癌細胞的侵襲、遷移能力，過表達ACSS2則結(jié)果完全相反。Yao等[22]還利用染色質(zhì)免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)了乙酸可以通過ACSS2增加SNAI1調(diào)節(jié)區(qū)H3K27乙?；剑龠MSNAI1表達，但不能增強ACSS2的結(jié)合能力。以上研究結(jié)果意味著抑制ACSS2或可成為治療轉(zhuǎn)移性腎癌的新策略。

4. ACSS2與肝癌

研究顯示ACSS2表達水平降低在肝癌中預示著不良預后[22]。但在體內(nèi)實驗中，Comerford等[25]發(fā)現(xiàn)缺乏ACSS2的成年小鼠在2種不同的肝細胞癌模型中均顯示出腫瘤平均負荷分數(shù)顯著降低，腫瘤生長速度明顯減緩。Wang等[11]發(fā)現(xiàn)，在肝癌中存在由選擇性轉(zhuǎn)錄起始位點選擇不同而產(chǎn)生的2種ACSS2亞型，即ACSS2-S1和ACSS2-S2。ACSS2-S1主要分布在細胞質(zhì)中，表達較鄰近組織下調(diào)，ACSS2-S2則主要分布在細胞核，表達較鄰近組織上調(diào)。在體外實驗中，他們發(fā)現(xiàn)過表達ACSS2-S2能促進肝癌細胞的增殖和侵襲，而過表達ACSS2-S1則無此作用;再將肝細胞癌患者分為高ACSS2-S2/S1組和低ACSS2-S2/S1組，結(jié)果顯示ACSS2-S2/S1水平較高的患者無進展生存期較短。為進一步探究其機制，他們利用癌癥基因組圖譜-肝細胞癌（TCGA-HCC）數(shù)據(jù)庫進行基因富集分析，結(jié)果顯示在高ACSS2-S2/S1組中，核糖體蛋白（RP）如RPS6、RPL28、RPS15、RPLP2和RPL18表達水平升高，而總ACSS2和這些蛋白質(zhì)之間無相關(guān)性，提示ACSS2-S2的促癌作用可能與核糖體生物合成有關(guān)。這一結(jié)果表明抑制ACSS2-S2的活性或可干預肝癌的發(fā)生發(fā)展。

5. ACSS2與結(jié)直腸癌和胃癌

與其他腫瘤不同，在胃腸道腫瘤中，ACSS2的低表達被認為是腫瘤的不良預后因素，并能促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。Bae等[26]用免疫組織化學法比較了54例患者的癌組織和正常黏膜組織中ACSS2的表達，結(jié)果顯示正常黏膜組織呈中等至強的細胞質(zhì)染色，而癌組織則無中等至強的細胞質(zhì)染色。為明確ACSS2表達下調(diào)是發(fā)生在癌前病變階段還是典型癌變階段，該研究組評估了157例大腸息肉患者和1106例結(jié)直腸癌患者息肉/腫瘤組織中ACSS2的蛋白表達水平，結(jié)果顯示大腸息肉者的ACSS2呈現(xiàn)中強表達，而在69.7%結(jié)直腸癌者和91.3%轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌者中的ACSS2表達下調(diào)，說明ACSS2下調(diào)發(fā)生在結(jié)直腸具有侵襲性的典型癌變階段。與高表達ACSS2的結(jié)直腸癌患者相比，低表達ACSS2的患者表現(xiàn)出TNM分期晚、無進展生存期短、預后差、腫瘤侵襲性強等特點，且與細胞運動、趨化性和EMT相關(guān)的基因上調(diào)，而與消化功能和代謝相關(guān)的基因則在高表達ACSS2的腫瘤患者中上調(diào)。

在胃癌中，Hur等[27]發(fā)現(xiàn)ACSS2的表達與腫瘤分化相關(guān)，低表達ACSS2往往在低分化腺癌或印戒細胞癌中更常見，在生存分析中，低表達ACSS2也預示著更短的無病生存期和總生存期。沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白（Sirtuin）是一類從細菌到人類高度保守的依賴輔酶Ⅰ的組蛋白去乙酰化酶，其家族成員Sirtuin 3作為ACSS2的上游控制器，介導的去乙?；梢曰謴虯CSS2催化乙酸生成乙酰輔酶A的活性[28]。因低表達Sirtuin 3的胃癌患者生存率更低，Hur等推測是Sirtuin 3等表達下調(diào)導致ACSS2活性受到抑制，從而在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用?？傊珹CSS2在胃腸道腫瘤中表現(xiàn)出腫瘤抑制特性，但其機制尚未明確，仍需要更多的深入研究提供證據(jù)。

三、ACSS2在腫瘤治療抵抗中的作用

近年來，有研究者提出代謝紊亂可能與腫瘤耐藥性相關(guān)[29]。關(guān)于ACSS2在腫瘤治療抵抗中的作用尚不明確，相關(guān)研究也較少。Wen等[12]發(fā)現(xiàn)與順鉑敏感膀胱癌細胞（T24S）相比，順鉑耐藥膀胱癌細胞（T24R）中葡萄糖消耗量較高，乙酸積累較快，而乳酸產(chǎn)生和分泌較低，同時脂肪酸水平也較高，表明T24R比T24S所多消耗的葡萄糖的代謝途徑可能是通過乙酸生成脂肪酸。他們進一步觀察發(fā)現(xiàn)脂肪酸代謝的上游信號分子磷酸化表皮生長因子受體（p-EGFR）及磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）在T24R中顯著增加，下游的乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和ACSS2在T24R中的表達較T24S高得多。在T24R細胞中抑制ACSS2的表達，細胞的脂肪酸合成及細胞活力均明顯降低，鑒于ACC和ACSS2是將乙酸結(jié)合到脂肪酸中的2種主要酶，驗證了T24R可能通過一條涉及乙酸的代謝途徑增強了脂肪酸合成的猜想。上述結(jié)果提示乙酸在耐藥腫瘤代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而ACSS2又是腫瘤利用乙酸的核心酶，為ACSS2可能成為順鉑耐藥膀胱癌患者治療靶點提供了依據(jù)。

因頸段及胸上段食管癌特殊的解剖位置，現(xiàn)階段該類癌的主要治療手段為調(diào)強放射治療，盡管具有一定療效，但5年生存率仍不樂觀[30]。朱宇等[13]在研究食管癌的放射治療抵抗中發(fā)現(xiàn)，與空白對照組相比，缺氧組ECA-109細胞內(nèi)ACSS2累積，同樣經(jīng)8 Gy電離輻射處理后，流式細胞術(shù)檢測結(jié)果顯示缺氧組ECA-109細胞凋亡率明顯下降，而在缺氧組敲除ACSS2可以逆轉(zhuǎn)這一趨勢。進一步研究顯示，ACSS2在缺氧環(huán)境下通過活化mTOR信號通路，促進抗凋亡相關(guān)蛋白——B淋巴細胞瘤-2基因的表達，同時抑制凋亡相關(guān)蛋白——活化的胱天蛋白酶-3的表達，從而在食管癌放射治療抵抗中發(fā)揮作用。這一研究結(jié)果表明在食管癌中抑制ACSS2的表達或可提高其放射治療效果。

四、結(jié)語與展望

代謝重編程是惡性腫瘤的標志之一，越來越多的研究表明代謝與癌癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，在診斷和治療中尋找新的代謝靶標是腫瘤近年來研究的熱點。腫瘤細胞通過特異性調(diào)節(jié)ACSS2等代謝酶的表達或改變其亞細胞定位使其具有額外的功能，可以直接調(diào)節(jié)多種細胞活動。目前研究顯示ACSS2在多種腫瘤（如肺癌、腎癌、肝癌等）中呈高表達，具有強烈的促癌效應(yīng)，通過多種機制調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲等過程，與腫瘤治療及預后相關(guān)，可作為惡性腫瘤治療的潛在靶點，并且有助于評估腫瘤患者的預后。ACSS2是腫瘤細胞攝取乙酸量增加的主要原因，而先前研究也表明乙酸與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)，這也為靶向ACSS2治療晚期腫瘤提供了依據(jù)[4， 25， 31]。Miller等（2021年）合成了一種可在體內(nèi)外阻斷ACSS2活性的抑制劑，該抑制劑被證明可抑制三陰性乳腺癌的生長。但ACSS2在腫瘤中的促癌作用不是絕對的，有關(guān)胃腸道腫瘤的研究顯示低表達ACSS2往往意味著不良預后，其具體機制不明。綜上所述，ACSS2在腫瘤中的作用具有兩面性，有可能與腫瘤類型不同有關(guān)。在腫瘤中調(diào)控ACSS2 的活性，具有潛在的研究意義和臨床應(yīng)用價值，或可為抗腫瘤藥物的研究提供新的方案。

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（收稿日期：2020-11-20）

（本文編輯：洪悅民）