PD-1 抑制劑聯(lián)合FOLFOX4 化療方案治療晚期胃癌的效果

鄭桂麗 梁秀菊 董 敏 時(shí)延龍 魏 炎 仲 晨

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院腫瘤科，山東濟(jì)南 250031

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率極高[1]。近年來(lái)，人們生活方式、飲食品類等不斷變化，胃癌的患者愈加頻發(fā)，且有年輕化的趨勢(shì)[2]。胃癌早期癥狀無(wú)特異性，不少患者因明顯癥狀入院就診時(shí)已到達(dá)疾病晚期。而針對(duì)晚期胃癌患者，治愈已成為不可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，臨床主要的治療目標(biāo)在于最大程度延長(zhǎng)患者生存期[3]。放化療是治療晚期胃癌的主要方式，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）化療是胃癌患者的首選化療方案，但由于奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶等化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞定向選擇性偏低，在化療時(shí)易對(duì)人體正常細(xì)胞造成損害，降低其化療依從性，甚至放棄化療，從而縮短生存期[4]。PD-1 抑制劑是免疫哨點(diǎn)單抗藥物，其在黑素瘤和非小細(xì)胞肺癌的治療效果已得到證實(shí)[5]。而有關(guān)于其輔助治療晚期胃癌的療效尚需進(jìn)一步證實(shí)。本研究通過(guò)探討PD-1 抑制劑聯(lián)合FOLFOX4 化療方案治療晚期胃癌的效果，旨在為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月—2019 年5 月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的80 例晚期胃癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①知情并簽署相關(guān)同意書(shū)；②經(jīng)胃鏡活檢、B 超、CT 及病理學(xué)檢查確診；③胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6]；④各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚；⑤卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）[7]＞60 分，預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑥初診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾??；②嚴(yán)重感染、免疫性、內(nèi)分泌疾?。虎劬裾系K無(wú)法正常溝通；④妊娠或哺乳期婦女。

依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，研究組（40 例）男24 例，女16 例；年齡43～78 歲，平均（62.17±5.23）歲；KPS（72.49±4.82）分；腫瘤直徑（4.06±0.38）cm；組織學(xué)類型：高分化8 例，中分化14 例，低分化18 例。對(duì)照組（40 例）男26 例，女14 例；年齡41～79 歲，平均（62.59±4.38）歲；KPS（72.81±3.64）分；腫瘤直徑（3.87±0.41）cm；組織學(xué)類型：高分化12 例，中分化12 例，低分化16 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組同時(shí)給予FOLFOX4 化療：5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g/支，10 mL，生產(chǎn)批號(hào)：20160120）0.5 g，500 mL 5%葡萄糖溶液溶解，400 mg/m2，靜脈滴注，d1；奧沙利鉑（齊魯制藥，規(guī)格：0.1 g/支，生產(chǎn)批號(hào)：20151207）0.1 g 與甘露醇5.1 g，250 mL 5%葡萄糖溶液溶解，85 mg/m2，靜脈滴注，d1；隨后5-氟尿嘧啶持續(xù)靜注46 h。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1 抑制劑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160214，規(guī)格：5 mg/瓶）治療，2 mg/kg，靜脈滴注，d1。21 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療6 個(gè)療程?；熎陂g常規(guī)應(yīng)用保胃、止吐藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前后，早上抽取8 mL 空腹肘靜脈血，3000 r/min 離心16 min，離心半徑為15 cm，分離上清液保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清糖類抗原（CA）125、癌胚抗原（CEA）、CA199 水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自上海桑戈生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20151124，20160117。采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD 公司，F(xiàn)ascalibur 型）分析T 淋巴細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+比例，并計(jì)算CD4+/CD8+。②記錄兩組治療6 個(gè)療程后的臨床療效。③記錄不良反應(yīng)情況發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展；腫瘤直徑縮?。?0%或無(wú)變化為疾病穩(wěn)定；40%≤腫瘤直徑縮小≤70%，且持續(xù)時(shí)間≥28 d 為部分緩解；腫瘤直徑縮?。?0%，且持續(xù)時(shí)間≥28 d 為完全緩解[8]?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組CEA、CA125、CA199 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組CEA、CA125、CA199 低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療前，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于治療前，CD8+高于治療前；研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)肝功能異常、白細(xì)胞減少、骨髓抑制各1 例，神經(jīng)毒性、惡心嘔吐各2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.50%（7/40）；研究組治療期間出現(xiàn)神經(jīng)毒性2 例，白細(xì)胞減少、骨髓抑制各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%（5/40）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.392，P=0.531）。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（）

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA：糖類抗原

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05

3 討論

胃癌因癥狀極其隱匿，多數(shù)為晚期胃癌患者，此時(shí)通過(guò)化療可控制患者病灶轉(zhuǎn)移，更好地改善患者預(yù)后。由于癌細(xì)胞擴(kuò)散，晚期胃癌患者大部分已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后生存較差，而抗腫瘤藥物可以清除殘余腫瘤細(xì)胞，加快癌細(xì)胞凋亡，阻止細(xì)胞進(jìn)一步增殖轉(zhuǎn)移，因此化療延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[9]。FOLFOX4 化療方案作為胃癌的常見(jiàn)治療方案，其中奧沙利鉑通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，明顯抑制各類腫瘤細(xì)胞；5-氟尿嘧啶可誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入S期，與奧沙利鉑發(fā)揮協(xié)同抗癌作用，從而降低腫瘤負(fù)荷。盡管FOLFOX4 化療方案可改善患者預(yù)后，但前期副作用極其明顯，部分患者可因副作用大而停止化療，降低患者治療依從性[10-13]。此外，化療藥物還可殺滅患者正常組織細(xì)胞，引起機(jī)體免疫抑制，患者免疫力下降，不僅不利于身體素質(zhì)的改善，同時(shí)弱化機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，影響最終治療效果[14-15]。因此，尋找合適的方法促進(jìn)化療順利進(jìn)行具有積極的臨床意義。

在腫瘤免疫中，免疫系統(tǒng)可識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞從而阻止癌癥疾病進(jìn)展。但由于腫瘤細(xì)胞可通過(guò)免疫逃逸而避免免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，從而發(fā)展為惡性增殖。腫瘤細(xì)胞惡性增殖時(shí)期，其可通過(guò)不斷改變抗原表型而逃脫免疫監(jiān)視，隨后通過(guò)腫瘤微環(huán)境中多種免疫抑制、免疫抑制因子來(lái)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，形成免疫逃逸[16]。鑒于此理論學(xué)說(shuō)，學(xué)者們開(kāi)始嘗試研制與應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。PD-1 為T 細(xì)胞表面的主要抑制性分子，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控中發(fā)揮重要作用。在細(xì)胞[17]及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[18]中均證實(shí)腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤表面PD-1 的表達(dá)，且PD-1 的表達(dá)可誘導(dǎo)抗腫瘤T 細(xì)胞凋亡。PD-1 抑制劑作為臨床常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，誘導(dǎo)并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率更高，且研究組的免疫抑制程度較對(duì)照組更輕，提示PD-1 抑制劑聯(lián)合FOLFOX4 化療方案治療晚期胃癌，療效顯著，可促進(jìn)化療的順利進(jìn)行。CA125、CA199 在多種消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中呈高水平表達(dá)，CEA 在多種惡性腫瘤組織中均有表達(dá)，隨著腫瘤疾病的進(jìn)展，其在腫瘤組織中表達(dá)亦明顯增加[19-22]。本研究中兩組血清腫瘤指標(biāo)水平均有所改善，且研究組的改善效果更佳，考慮與PD-1 抑制劑可更好地減輕機(jī)體免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效阻止疾病進(jìn)展有關(guān)[23-26]。另外，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），提示PD-1 抑制劑聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療安全可靠[27]。

綜上所述，PD-1 抑制劑與FOLFOX4 化療方案聯(lián)合治療晚期胃癌療效確切，可阻止腫瘤擴(kuò)散，減輕免疫抑制，安全有效。