白蛋白結(jié)合型紫杉醇與多西紫杉醇聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療治療局部中晚期鼻咽癌的近期療效比較

劉國(guó)英 夏偉雄 張廣順 呂 星 李望忠 梁 虎 郭 翔 向燕群▲

1.中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽科，廣東廣州 510060；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心物理室，廣東廣州 510060

晚期鼻咽癌5 年生存率僅有60%～70%，失敗原因主要為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。研究顯示[3-6]，誘導(dǎo)化療可降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高局部中晚期鼻咽癌的生存率。Hui等[7]報(bào)道了多西紫杉醇聯(lián)合順鉑（DC）誘導(dǎo)化療方案治療中晚期鼻咽癌，結(jié)果示DC 化療后有效率高達(dá)76.5%，3 年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為88.2%和94.1%。DC 方案被指南列為鼻咽癌誘導(dǎo)化療方案的選擇之一[8-9]。紫杉醇是一種半合成的紫衫烷類(lèi)抗腫瘤藥物，在治療頭頸鱗癌中取得了較好的效果。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是采用先進(jìn)的納米技術(shù)以清蛋白包裹紫杉醇的新型化療藥物，提高了化療時(shí)的安全性和量效關(guān)系[10]。多項(xiàng)研究證實(shí)[11-13]，白蛋白結(jié)合型紫杉醇可能具有更好的抗腫瘤效果，但白蛋白結(jié)合型紫杉醇在鼻咽癌中治療研究不多[14]。本研究旨在探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇與多西紫杉醇聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療治療局部中晚期鼻咽癌患者，分析其近期療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70 歲；②世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分型[15]為分化型非角化性癌或未分化型非角化性癌；③臨床分期Ⅲ～Ⅳa 期（AJCC 08 版）[16]；④誘導(dǎo)化療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑（AC）或DC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①WHO 病理分型為Ⅰ型或腺癌；②卡式功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）[17]＜80 分；③肝腎功能異常；④心臟病、心功能障礙；⑤合并其他嚴(yán)重感染；⑥有放化療禁忌證；⑦接受過(guò)化療、放療、外科治療等抗腫瘤治療。

回顧性收集2016 年1 月—2019 年12 月首次在中山大學(xué)腫瘤防治中心確診的170 例符合上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ～Ⅳa 期鼻咽癌患者，其中115 例接受AC 治療，55 例接受DC 治療。采用傾向評(píng)分匹配（PSM）方法進(jìn)行1∶1 配對(duì)（使用年齡、性別及T/N/總分期作為配對(duì)協(xié)變量）后，每組54 例患者。試驗(yàn)組男37 例，女17 例；年齡28～61 歲，平均（47±9）歲；Ⅲ期39 例，Ⅳa 期15 例。對(duì)照組男36 例，女18 例；年齡28～68 歲，平均（46±10）歲；Ⅲ期40 例，Ⅳa 期14 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究屬于回顧性研究，患者入院前均簽署知情同意書(shū)，無(wú)重申醫(yī)學(xué)倫理。

1.2 方法

AC 組：誘導(dǎo)化療為白蛋白結(jié)合型紫杉醇（石藥控股集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：B02006049）260 mg/m2，聯(lián)合順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：601200301）80 mg/m2靜脈滴注，每3 周為1 個(gè)化療周期，共2 個(gè)化療周期；誘導(dǎo)化療后行順鉑100 mg/m2同期放化療2 個(gè)周期，每3 周為1 個(gè)化療周期。

DC 組：誘導(dǎo)化療為多西紫杉醇（齊魯醫(yī)藥有限公司，生存批號(hào)：0B0065C50）75 mg/m2，聯(lián)合順鉑75 mg/m2靜脈滴注，每3 周為1 個(gè)化療周期，共2 個(gè)化療周期；余治療方案同前。

誘導(dǎo)化療后對(duì)鼻咽及頸部采用調(diào)強(qiáng)放療，每天1 次，每周5 d，每次2.18～2.33 Gy，分割次數(shù)為30～33 次，鼻咽部照射劑量為70～72 Gy，頸部陽(yáng)性淋巴結(jié)根治劑量為60～70 Gy，在6～7 周內(nèi)完成。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前患者進(jìn)行影像學(xué)基線評(píng)估，分別在誘導(dǎo)化療及放化療結(jié)束后3 個(gè)月依據(jù)體查、鼻咽纖維鏡及MRI 結(jié)果評(píng)價(jià)近期療效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1[18]。完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑必須減少至＜10 mm；部分緩解（partial remission，PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病進(jìn)展（progression disease，PD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%；除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為PD）；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD，介于兩者之間?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 疾病進(jìn)展情況 放化療結(jié)束后進(jìn)行每3 個(gè)月隨訪1 次，持續(xù)2 年，觀察兩組疾病進(jìn)展情況。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參考不良反應(yīng)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)4.0，觀察兩組化療期間主要存在的毒副作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組誘導(dǎo)化療后及放化療結(jié)束后3 個(gè)月近期療效比較

誘導(dǎo)化療后及放化療結(jié)束后，兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1～2。

表1 兩組誘導(dǎo)化療后近期療效比較[例（%）]

表2 兩組放化療結(jié)束后3 個(gè)月近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組疾病進(jìn)展情況

隨訪期間，AC 組有4 例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（2 例骨轉(zhuǎn)移、1 例肝轉(zhuǎn)移、1 例肺轉(zhuǎn)移）；DC 組有2 例患者復(fù)發(fā)（1 例鼻咽復(fù)發(fā)、1 例頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)），2 例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（1 例肝轉(zhuǎn)移、1 例肺轉(zhuǎn)移）。兩組疾病進(jìn)展率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.00，P=1.00）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等毒副作用比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者化療期間主要毒副作用（例）

3 討論

誘導(dǎo)化療聯(lián)合順鉑同期放化療治療局部晚期鼻咽癌是目前主要的治療方案之一。Zhang 等[19]結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化治療較單純同期放化治療可以減少局部晚期鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高患者生存率。但是吉西他濱聯(lián)合順鉑方案誘導(dǎo)化療使用具有一定的局限性，如吉西他濱有嚴(yán)重的血小板抑制作用，其注射模式延長(zhǎng)了患者的住院天數(shù)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示[7]，應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療與單純同期放化療治療中晚期鼻咽癌患者比較結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療組3 年總生存率高于單純放化療組，且耐受良好。

紫杉醇可促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，從而抑制微管網(wǎng)正常動(dòng)力學(xué)重組，在頭頸腫瘤的治療中占據(jù)重要地位[20]。但是溶劑型紫杉醇不溶于水，均需助溶劑。采用新型納米技術(shù)生產(chǎn)的新型白蛋白結(jié)合型紫杉醇無(wú)需助溶劑，避免了助溶劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同時(shí)還可提高藥物劑量強(qiáng)度。在多種腫瘤研究中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與多西紫杉醇的治療效果比較，顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和較輕的不良反應(yīng)[21]。最新報(bào)道中，肺癌患者應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇的完全緩解率較多西紫杉醇更高[22-24]。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，基于白蛋白結(jié)合型紫杉醇的誘導(dǎo)方案在疾病特異生存率和總生存率均明顯優(yōu)于多西紫杉醇[25]。在局部晚期鼻咽癌中[14]，AC 誘導(dǎo)化療整體耐受性良好，誘導(dǎo)化療后疾病控制率達(dá)到100%。雖然近期療效顯著提高，但是研究病例數(shù)較少，需后期增加例數(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是粒細(xì)胞減少，誘導(dǎo)化療期間，雖然兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），但仍可以看到嚴(yán)重的白細(xì)胞抑制在AC 組患者中更少見(jiàn)。

本研究顯示，AC 治療中晚期鼻咽癌的近期療效佳，耐受性好，但是與DC 的療效比較仍需更長(zhǎng)時(shí)間隨訪進(jìn)一步明確。由于研究納入病例數(shù)較少，研究時(shí)間較短，有待于后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)此結(jié)論。