替羅非班誘導重度血小板減少或出血危險因素的系統(tǒng)評價

譚瑞娟，王立丹，張媛媛

(衡水市人民醫(yī)院藥學部，河北 衡水 053000)

替羅非班是一種新型抗血小板藥，其對血小板GPⅡb/Ⅲa受體具有高度的選擇性和特異性，能可逆性抑制血小板聚集，被廣泛用于預防不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性冠脈綜合征等患者行冠狀動脈血管成形術或冠狀動脈內(nèi)斑塊切除術等圍術期急性血栓事件及支架內(nèi)血栓形成等的發(fā)生[1]。由于抑制血小板聚集可增加出血的危險，因此，嚴重血小板減少及出血是替羅非班常見的不良反應，臨床常見滲出或輕度出血[1]。文獻報道，替羅非班致出血及血小板減少并發(fā)癥的發(fā)生率約為0.5%～5.6%，其中輕度、重度血小板減少的發(fā)生率分別為2.3%和0.3%[2]。替羅非班誘導重度血小板減少及出血并發(fā)癥已成為廣大臨床醫(yī)師關注的重點，因此，了解替羅非班誘導重度血小板減少等并發(fā)癥的危險因素，對有高危因素的患者予以預防性干預措施(如文獻報道予以動態(tài)監(jiān)測凝血功能及血小板計數(shù)，輸注血漿或血小板，予以糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白等[3])，可避免嚴重血小板減少及出血發(fā)生。目前，國內(nèi)外關于替羅非班誘導重度血小板減少等并發(fā)癥危險因素的報道很多，但存在納入樣本量少、危險因素指標不全面等缺陷，其臨床指導意義有限。本研究旨在通過薈萃分析(Meta分析)方法對替羅非班誘導重度血小板減少或出血的危險因素進行系統(tǒng)評價，為減少替羅非班致出血及血小板減少等并發(fā)癥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：使用替羅非班誘導重度血小板減少、出血等危險因素的病例對照研究；語種設定為中文和英文。

1.1.2 研究對象：以發(fā)生重度血小板減少或出血的患者為出血組，以未發(fā)生重度血小板減少或出血的患者為非出血組；出血部位、出血程度均不限。

1.1.3 暴露因素：暴露因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、合并基礎疾病、替羅非班用藥前血糖水平、急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、肝腎功能以及血小板水平；納入的研究中至少包含1個暴露因素。

1.1.4 排除標準：替羅非班超劑量用藥(超說明書推薦的最大給藥劑量)的研究；病例報道、社論、綜述和基礎性研究；數(shù)據(jù)不全且無法通過其他途徑獲得、重復發(fā)表或研究對象有重疊的文獻。

1.1.5 重度血小板減少的定義：排除其余原發(fā)性或繼發(fā)性血小板減少因素，在應用替羅非班后血小板計數(shù)低于正常值(即血小板計數(shù)<100×109/L)同時低于基礎值的50%，為重度血小板減少[4]。

1.2 文獻檢索策略

以“替羅非班”“出血”“血小板減少”“危險因素”“影響因素”和“相關因素”為中文檢索詞，計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫以及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)；以“Tirofiban”“hemorrhage”“bleeding”“thrombocytopenia”和“risk factors”為英文檢索詞，計算機檢索PubMed、EMBase以及the Cochrane Library；檢索年限均為從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年5月。同時檢索《藥物不良反應雜志》和《中國藥物警戒》等專業(yè)雜志，并手動檢索納入文獻的參考文獻中符合本研究納入標準的相關文獻。

1.3 文獻有效數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由2名研究者獨立按照文獻納入及排除標準篩選檢索到的文獻，用自制Excel表格提取有效數(shù)據(jù)。如有不一致的情況，雙方討論解決，仍有分歧，則征求第三方意見，必要時咨詢專業(yè)循證醫(yī)學研究專家。由2名研究者根據(jù)紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[5]獨立對納入文獻的質(zhì)量進行評價，評價項目包括人群選擇、可比性和暴露評價3個方面共8個條目，滿分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻，4～6分為中等質(zhì)量文獻，1～3分為低質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。采用I2判斷納入文獻的異質(zhì)性，當P>0.1和I2<50%，采用固定效應模型；否則，采用隨機效應模型。計數(shù)資料計算比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)，計量資料則計算加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%CI，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。敏感性分析采用更換Meta分析模型，以評估兩種分析模型下OR/MD(95%CI)及P值穩(wěn)定性的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

初始檢索到相關文獻99篇，按照文獻納入及排除標準，通過閱讀文題和摘要、閱讀全文，最終納入10篇研究文獻，其中2篇為英文文獻，8篇為中文文獻。文獻篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

納入的10篇文獻[6-15]均為病例對照研究，共涉及10 141例患者，其中出血組患者345例，非出血組為9 796例，共提取出13種替羅非班誘導出血及血小板減少等并發(fā)癥的暴露因素。利用 NOS對10篇納入文獻進行質(zhì)量評估，4篇[5,6,9,12]為7分，2篇[8,13]為6分，4篇[7,10,11,14]為5分，均為優(yōu)等文獻，偏倚風險較低。納入文獻基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of included literature

2.3 單因素Meta分析結(jié)果

將納入文獻中替羅非班致重度血小板減少或出血相關因素的單因素報道進行Meta分析，結(jié)果顯示，老年、合并高血壓、急診行PCI術、血小板聚集率降低、血小板計數(shù)降低、腎小球濾過率降低和肌酐清除率降低是替羅非班致重度血小板減少或出血的危險因素(P<0.01)，而患者性別、體重指數(shù)、是否吸煙、是否合并糖尿病、是否合并高脂血癥、用藥前血糖水平、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平與替羅非班致重度血小板減少或出血無顯著相關性(P>0.05)，見表2。

表2 替羅非班致血小板減少或出血危險因素的單因素Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of univariate Meta-analysis of risk factors of thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.1 年齡：納入10篇文獻[5-14]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，老年是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的高危因素(MD=6.23，95%CI=4.58～7.88，P<0.01)。見圖2。

圖2 年齡因素與替羅非班誘導重度血小板減少或出血相關性的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of correlation between patient,s’ age and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.2 高血壓：納入10篇文獻[5-14]，各研究間無異質(zhì)性(P=0.66，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，合并高血壓是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的高危因素(OR=1.37，95%CI=1.08～1.72，P<0.01)，見圖3。

圖3 高血壓與替羅非班誘導重度血小板減少或出血相關性的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of correlation between hypertension and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.3 急診行PCI術：納入4篇文獻[5-7，11]，各研究間無異質(zhì)性(P=0.60，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，急診行PCI術是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的高危因素(OR=3.48，95%CI=2.25～5.38，P<0.01)，見圖4。

圖4 急診行PCI術與替羅非班誘導重度血小板減少或出血相關性的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of correlation between emergency percutaneous coronary intervention and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.4 用藥前血小板水平：(1)血小板聚集率。納入5篇文獻[6-7，11-12，14]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，血小板聚集率降低是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的高危因素(MD=-8.91，95%CI=-11.17～-6.66，P<0.01)，見圖5。(2)血小板計數(shù)。納入5篇文獻[5，8-10，13]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，血小板計數(shù)降低是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的高危因素(MD=-21.93，95%CI=-32.81～-11.04，P<0.01)，見圖5。

圖5 用藥前血小板水平與替羅非班誘導重度血小板減少或出血相關性的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of correlation between platelet level before medication and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.5 腎功能：(1)肌酐清除率。納入5篇文獻[5-7，11-12]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，肌酐清除率降低是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的高危因素(MD=-32.16，95%CI=-36.06～-28.25，P<0.001)，見圖6。(2)腎小球濾過率。納入4篇文獻[8-11]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，腎小球濾過率降低是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的高危因素(MD=-15.19，95%CI=-19.11～11.26，P<0.001)，見圖6。

圖6 用藥前腎功能與替羅非班誘導重度血小板減少或出血相關性的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of correlation between renal function before medication and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.4 多因素Meta分析結(jié)果

將納入文獻中替羅非班致重度血小板減少或出血相關因素的多因素報道進行Meta分析，結(jié)果顯示，老年(>65歲)、合并高血壓、急診行PCI術和腎小球濾過率降低(<60 ml/min)是替羅非班致重度血小板減少或出血的獨立危險因素(P<0.01)，見表3。

表3 替羅非班致血小板減少或出血危險因素的多因素Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of correlation between liver function before medication and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.5 敏感性分析

對納入文獻中替羅非班誘導重度血小板減少或出血的單因素及多因素篩選的危險因素同時進行固定效應模型和隨機效應模型分析，比較兩種模型的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)篩選出的因素的OR/MD及P值均相差不大，證明本研究的合并結(jié)果基本可靠，見表4。

表4 隨機效應模型和固定效應模型計算結(jié)果比較Tab 4 Comparison of calculation results between random effect model and fixed effect model

3 討論

文獻報道，替羅非班的不良反應發(fā)生率約為1.96%，以出血和血小板減少多見，造影劑腎病與該藥相關血小板減少有著相互的影響[16]。目前，國內(nèi)外關于替羅非班誘導重度血小板減少及出血等并發(fā)癥相關因素的研究普遍存在以下特點：(1)非病例對照研究較多，很多研究未設非出血組病例，僅對替羅非班誘導出血及重度血小板減少等并發(fā)癥患者的一般資料進行統(tǒng)計分析，缺少假設檢驗，其研究結(jié)果準確度較低。(2)納入研究樣本量較少，絕大部分文獻中病例組和非出血組樣本量僅幾例至十幾例，研究結(jié)果容易產(chǎn)生統(tǒng)計學誤差。(3)暴露因素納入不全面，有的文獻僅對少數(shù)暴露因素進行統(tǒng)計學分析，研究結(jié)果容易以偏概全。(4)對于同一危險因素，不同的研究得出的結(jié)論不完全一致。例如，合并高血壓暴露因素納入10篇文獻，6篇文獻結(jié)果顯示無相關性，4篇結(jié)果顯示有相關性，可見單篇研究結(jié)論不完全一致，因此，有必要對文獻進行系統(tǒng)評價，得到更加準確可靠的結(jié)果。

本研究共篩選出13種與替羅非班誘導重度血小板減少或出血等并發(fā)癥的相關暴露因素，單因素Meta分析結(jié)果顯示，老年、合并高血壓、急診行PCI術、血小板聚集率降低、血小板計數(shù)降低、腎小球濾過率降低和肌酐清除率降低是替羅非班致重度血小板減少或出血的危險因素；多因素Meta分析結(jié)果顯示，老年(>65歲)、合并高血壓、急診行PCI術和腎小球濾過率降低(<60 ml/min)是替羅非班致重度血小板減少或出血的獨立危險因素?；颊吣挲g越大，心腦血管疾病越嚴重，多數(shù)患者口服多種抗凝血藥。趙金鳳等[17]的調(diào)查結(jié)果顯示，聯(lián)合應用抗凝血藥≤3種的患者中發(fā)生與出血相關不良反應者所占比例為8.38%，而聯(lián)合應用抗凝血藥≥5種的患者中發(fā)生與出血相關不良反應者所占比例為12.93%。文獻報道，合并高血壓是急性心肌梗死PCI術后患者應用替格瑞洛發(fā)生出血等不良反應的獨立危險因素，可能是急性心肌梗死合并高血壓患者年齡更大，并發(fā)腦卒中、心力衰竭較多，PCI術后容易發(fā)生心源性休克，而心源性休克患者行急診PCI術后出血事件發(fā)生率較高[18-19]。PCI術后出血是常見的并發(fā)癥，文獻報道，增加PCI患者出血風險的因素較多，其中主要包括PCI導管接入部位、性別、不同冠心病臨床表現(xiàn)類型、是否合并心房顫動、患者術中所使用的抗凝血藥和監(jiān)測手段、術后口服抗凝血藥等[15]。本研究結(jié)果顯示，出血組患者使用替羅非班前的血小板聚集率、血小板計數(shù)顯著低于非出血組，提示血小板水平降低是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的高危因素。有文獻報道，用藥前血小板計數(shù)<200×109/L是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的危險因素[20]。本研究結(jié)果顯示，腎功能不全是替羅非班誘導重度血小板減少或出血的危險因素，其中腎小球濾過率降低(<60 ml/min)是獨立危險因素。替羅非班主要經(jīng)腎臟排泄(65%)，半衰期約為1.5～2.5 h，當腎小球濾過率<30 ml/(min×1.73 m2)時，其半衰期延長>3倍，從而導致出血風險增加[21]。此外，有研究結(jié)果表明，血小板Ⅱb/Ⅲa受體數(shù)量會隨腎功能不全程度的加劇而明顯減少，可在一定程度上影響血小板激活、黏附及聚集，進而增加出血及血小板減少等并發(fā)癥的發(fā)生風險[22-23]。

本研究對納入的10篇病例對照研究文獻同時應用固定效應模型和隨機效應模型進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本研究中所有因素經(jīng)兩種模型計算的OR或MD均相差不大，說明本研究的合并結(jié)果基本可靠。但本研究也存在一定的局限性：(1)個別暴露因素的研究文獻較少，無法進行統(tǒng)計學評價，如左心室射血分數(shù)、支架植入數(shù)目等，不排除存在遺漏某些危險因素的可能；(2)個別暴露因素(如抗凝血藥聯(lián)合應用品種數(shù))較少，不排除存在統(tǒng)計學偏倚；(3)檢索結(jié)果中回顧性研究較多，含有大量不確定混雜因素；(4)納入的部分文獻質(zhì)量較低，可能存在發(fā)表偏倚；(5)納入文獻的語種僅限定于中文和英文，資料的全面性受到了一定的限制。由于本研究的局限性可能影響Meta分析的結(jié)果，影響本研究所得結(jié)論的推廣，因此，需要更多研究進行論證。盡管存在上述局限性，但本次分析克服了單個研究樣本量小、危險因素指標單一等不足，能較為客觀地反映部分危險因素與替羅非班誘導重度血小板減少或出血之間的真實聯(lián)系。