右美托咪定對老年患者乳腺癌根治術后譫妄的影響Δ

胡文軍，馬建新，張 弦，李 倩，王鑫磊，王景華，張旭輝#

(1.中國人民解放軍第305醫(yī)院麻醉科，北京100017； 2.中國人民解放軍第305醫(yī)院干部病房，北京 100017； 3.中國人民解放軍第305醫(yī)院藥局，北京 100017)

術后譫妄是一種隨時間變化的急性認知功能障礙綜合征，一般常出現(xiàn)于術后1～3 d，表現(xiàn)為意識、認知、注意力和知覺方面的障礙。其在老年術后患者中發(fā)生率較高，且年齡越大發(fā)生率越高。意識障礙一般表現(xiàn)為對環(huán)境認識的清晰度降低，并未達到昏迷的程度；注意力障礙以注意力的持久、集中或變換目標能力受損為特征；認知受損主要包含定向、記憶和言語障礙；知覺障礙分為解釋錯誤、幻覺以及錯覺[1-2]。導致術后譫妄的危險因素有很多，包括麻醉用藥、術前認知功能儲備、年齡、手術時間、睡眠障礙和疼痛等[3]。罹患譫妄的患者常在意識模糊的情況下拔掉各類引流管或?qū)Ч芏鴮е乱馔獍l(fā)生。譫妄會增加患者住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，增加患者的住院費用[4]。有些老年患者甚至進展為持續(xù)性認知能力降低，更為嚴重的發(fā)展為癡呆。右美托咪定是具有鎮(zhèn)痛、改善睡眠及抗交感等作用的新型α2腎上腺能受體激動劑，因其有抑制神經(jīng)炎癥反應的作用，常用來輔助麻醉[5-6]。本研究的目的是探討圍術期應用右美托咪定對老年乳腺癌患者行乳腺癌根治術后譫妄的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年9月至2020年3月?lián)衿谠谥袊嗣窠夥跑姷?05醫(yī)院(以下簡稱“我院”)行乳腺癌根治術的老年女性患者120例。納入標準：(1)年齡≥65歲且<80歲，女性，民族不限；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiolo-gists，ASA)分級為Ⅱ或Ⅲ級；(3)行全身麻醉及術后接受止痛泵鎮(zhèn)痛的乳腺癌根治術患者。排除標準：(1)拒絕參加本研究者；(2)既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者；(3)既往有譫妄、癡呆、昏迷、癲癇、精神分裂癥或帕金森病等精神系統(tǒng)病史者；(4)曾行大手術者；(5)有影響精神神經(jīng)系統(tǒng)功能藥物史(抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜藥及麻醉性鎮(zhèn)痛藥等)者；(6)嚴重的視覺、聽覺障礙者；(7)患有嚴重的心、肺、肝及腎疾病者；(8)麻醉前基礎心率(HR)<55次/min者；(9)手術中出血量≥200 ml者。采用隨機數(shù)余數(shù)分組法將患者分為對照組和右美托咪定組，每組60例。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。本研究通過我院倫理委員會批準，研究開展前與患者或其授權家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

兩組患者均無術前用藥。入手術室后行上肢靜脈輸液，常規(guī)監(jiān)測HR、麻醉深度指標-腦電雙頻指數(shù)(BIS)、脈搏氧飽和度(SPO2)、平均動脈壓(MAP)及心電圖(ECG)。右美托咪定組患者在麻醉誘導前15 min靜脈泵注鹽酸右美托咪定注射液[規(guī)格：2 ml∶200 μg (按右美托咪定計)]負荷劑量0.5 μg /kg，然后以0.4 μg/(kg·h)的速率靜脈泵注至手術結束前30 min。對照組患者則泵注相同速率和相同容量的0.9%氯化鈉注射液。麻醉過程：兩組患者依次靜脈注射舒芬太尼0.3 μg/kg，依托咪脂0.2 mg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg，去氮供氧后插入喉罩進行機械通氣控制呼吸，術中持續(xù)泵注瑞芬太尼10～12 μg/(kg·h)和丙泊酚20～50 μg/(kg·min)，維持BIS值在40～60。MAP和HR波動幅度不超過基礎水平的20%。兩組患者手術結束以后均使用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)。PCIA配法為：對照組患者采用枸櫞酸舒芬太尼注射液[規(guī)格：1 ml∶50 μg(按C22H30N2O2S計)]2.0 μg /kg，右美托咪定組患者采用枸櫞酸舒芬太尼注射液(規(guī)格同上)2.0 μg/kg+鹽酸右美托咪定注射液(規(guī)格同上)0.05 μg/(kg·h)；兩組患者均采用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml，背景泵注速率為2 ml/h，PCA量為0.5 ml，鎖定時間為15 min。

1.3 觀察指標

(1)評估并記錄手術以后2 h、4 h、6 h、1 d、2 d及3 d的睡眠評分及活動和靜息時視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評分。睡眠評分：睡眠最好為0分，睡眠最差為10分；VAS評分：完全無痛為0分，不能忍受的劇痛為10分。(2)根據(jù)美國精神疾病協(xié)會的《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊-第四版》，譫妄診斷的標準為：①急性起病，病情波動；②注意力不集中或不注意；③意識水平改變；④思維無序。如果患者存在①和②，加上③或④的任意一條，即可診斷譫妄。記錄所有患者術后3 d內(nèi)譫妄發(fā)生的情況。重點隨訪發(fā)生譫妄的患者，記錄兩組患者譫妄的發(fā)生率及罹患譫妄患者的譫妄持續(xù)時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者術中情況各指標水平比較

兩組患者手術時間、清醒時間及失血量的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者術中情況各指標水平比較Tab 2 Comparison of various indicators between two groups during the surgery

2.2 兩組患者術后不同時間節(jié)點靜息和活動時VAS評分及睡眠評分比較

術后6 h、1 d、2 d及3 d，右美托咪定組患者的靜息和活動時VAS評分、睡眠評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3—4。

表3 兩組患者術后不同時點靜息時和活動時VAS評分比較分)Tab 3 Comparison of VAS score between two groups at resting and active time after surgery scores)

表4 兩組患者術后不同時點睡眠評分比較分)Tab 4 Comparison of sleep score between two groups at different time points after surgery scores)

2.3 兩組患者在術后3 d內(nèi)譫妄發(fā)生情況比較

右美托咪定組患者發(fā)生譫妄6例，發(fā)生率為10%，平均持續(xù)時間為(0.8±0.3) d。對照組患者發(fā)生譫妄18例，發(fā)生率為30%，平均持續(xù)時間為(2.5±0.6) d。右美托咪定組患者的譫妄發(fā)生率較對照組明顯降低(χ2=7.500，P=0.006)，譫妄持續(xù)時間明顯縮短(t=-9.106，P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學意義。

2.4 兩組患者術后不良反應發(fā)生情況比較

與對照組相比，右美托咪定組患者術后低氧血癥、心動過緩及低血壓等不良反應發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者術后不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups after surgery [cases(%)]

3 討論

術后譫妄是由多種因素引起的以意識障礙伴有認知功能改變?yōu)榛咎卣鞯募毙阅X綜合征，常發(fā)生于老年人。譫妄發(fā)生的機制尚不十分明了，可能是由于患者的原有疾病或某些易感性因素(炎癥、應激、多巴胺過量、膽堿能缺乏及γ-氨基丁酸紊亂等)與突發(fā)性或傷害性刺激間相互復雜的作用導致了譫妄[7-8]。術后譫妄的危險因素包括：年齡、急診手術、麻醉方式、手術時間、抗膽堿藥、睡眠-覺醒周期紊亂、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、術后疼痛、鎮(zhèn)靜藥、創(chuàng)傷、急性生理與慢性健康狀況評分高、癡呆、既往有譫妄病史、昏迷及多器官功能衰竭等[9]。為了減少引起譫妄的其他混雜因素，本研究所有患者都未使用術前用藥，都在全身麻醉下3 h內(nèi)完成手術，術中HR、血壓平穩(wěn)而且均未發(fā)生不良事件。

右美托咪定通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體結合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用[10]。本研究中，圍術期使用右美托咪定在術后不同時點明顯降低了患者靜息和活動時的VAS評分。右美托咪定還可以通過激動藍斑核的α2腎上腺能受體亞型，產(chǎn)生持久而穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜作用[11]。通過比較本研究兩組結果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定組患者較對照組在術后3 d中擁有較好的睡眠質(zhì)量。

另外有研究結果表明，右美托咪定激活α2腎上腺能受體腺苷環(huán)化酶的作用能夠改善缺血區(qū)腦組織的血液灌注，減少神經(jīng)元細胞凋亡[12]。進一步的研究結果表明，右美托咪定可以減少白細胞介素(IL)1、IL-6和腫瘤壞死因子α等炎癥因子的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)炎癥反應，進而能夠起到神經(jīng)保護的作用[13-14]。右美托咪定可能正是通過這些作用來減少術后譫妄的發(fā)生。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，行乳腺癌根治術的老年女性患者圍術期使用右美托咪定能夠明顯降低術后譫妄的發(fā)生率及縮短譫妄持續(xù)時間。這可能與右美托咪定減少了全身麻醉過程中能夠?qū)е伦d妄的傳統(tǒng)麻醉性鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥的劑量有關。另外，術后PCIA添加右美托咪定不僅可以通過右美托咪定鎮(zhèn)靜、抗焦慮的中樞作用來持續(xù)緩解患者術后緊張和焦慮，而且可通過右美托咪定作用于外周脊髓α2受體及中樞藍斑核產(chǎn)生中度鎮(zhèn)痛的作用來完善術后鎮(zhèn)痛，改善睡眠。有研究結果表明，良好的術后鎮(zhèn)痛，尤其消除靜息痛可以減少患者術后譫妄。同時，良好的術后鎮(zhèn)痛可以改善患者睡眠質(zhì)量，減少睡眠-覺醒周期紊亂的發(fā)生。睡眠-覺醒周期紊亂是導致譫妄發(fā)生的重要危險因素[15]。

手術、麻醉會造成患者交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，分泌應激激素導致患者圍術期心率增快、嗆咳及躁動等不良反應發(fā)生[16-17]。右美托咪定可以抑制血漿兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放，降低其在體內(nèi)的濃度從而減輕上述不良反應。有研究結果證明，不同劑量的右美托咪定對患者圍術期的血流動力學會產(chǎn)生不同的影響[18]。本研究所用的劑量可以改善患者靜息和活動時VAS評分及睡眠評分，降低患者術后譫妄的發(fā)生率，縮短譫妄持續(xù)時間，同時不會增加術后心動過緩、低血壓和低氧血癥等不良反應。

綜上所述，對于全身麻醉下行乳腺癌根治術的老年患者，術中使用右美托咪定輔助全身麻醉和術后使用右美托咪定輔助靜脈自控鎮(zhèn)痛，可以改善術后鎮(zhèn)痛效果，提高睡眠質(zhì)量，降低術后譫妄的發(fā)生率，減輕譫妄的嚴重程度。