限制性擴(kuò)張支架對(duì)肝硬化門(mén)靜脈高壓經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流患者預(yù)后的影響

江晴貴，李建軍，鄭 暉，黃兢姚，黃 寧，楊維竹*

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院介入科，福建 福州 350001；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)介入中心，北京 100069)

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)后門(mén)靜脈過(guò)度分流可致多種并發(fā)癥，以肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)較常見(jiàn)。為降低TIPS后HE發(fā)生率，近年來(lái)有學(xué)者[1-2]主張術(shù)中對(duì)覆膜支架進(jìn)行限制性擴(kuò)張，如將10 mm支架初步擴(kuò)張至6～8 mm，若門(mén)靜脈壓力梯度(portal venous pressure gradient, PPG)≥12 mmHg或PPG降幅<25%則進(jìn)一步擴(kuò)張；但目前國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少。本研究觀察TIPS術(shù)中限制性擴(kuò)張支架對(duì)肝硬化門(mén)靜脈高壓患者術(shù)后肝功能、并發(fā)癥及生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1月—2018年12月213例因肝硬化門(mén)靜脈高壓而接受TIPS治療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床及影像學(xué)檢查確診肝硬化及門(mén)靜脈高壓；②既往有曲張靜脈破裂出血或頑固性腹腔積液；③TIPS術(shù)中采用8 mm覆膜支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：①巴德基亞里綜合征、肝竇阻塞綜合征所致肝硬化；②存在TIPS絕對(duì)禁忌證(Child-Pugh評(píng)分>13分)[3]；③無(wú)法糾正的凝血功能障礙；④門(mén)靜脈海綿樣變或廣泛血栓形成；⑤原發(fā)性肝癌及其他惡性腫瘤；⑥既往HE病史或術(shù)前發(fā)生HE；⑦既往有TIPS或外科門(mén)體分流手術(shù)史。

1.2 儀器與方法 采用GE Innova 4100IQ DSA機(jī)為介入引導(dǎo)設(shè)備。局麻下穿刺右股動(dòng)脈，將導(dǎo)管置于腸系膜上動(dòng)脈或脾動(dòng)脈，行正側(cè)位間接門(mén)靜脈造影。穿刺右頸內(nèi)靜脈，引入TIPS穿刺套件鞘管，于下腔靜脈肝后段測(cè)量術(shù)前下腔靜脈壓力。穿刺成功后交換導(dǎo)絲，將長(zhǎng)鞘置入門(mén)靜脈內(nèi)，測(cè)量術(shù)前門(mén)靜脈壓力，行門(mén)靜脈造影。

限制組：術(shù)前門(mén)靜脈壓力≤30 mmHg時(shí)，初始以6 mm球囊擴(kuò)張分流道，反之則用7 mm球囊。植入Viatorr支架(GORE)，或先植入E-Luminexx裸支架(Bard)再疊加Fluency覆膜支架(Bard)。以上述球囊擴(kuò)張支架后復(fù)查門(mén)靜脈造影，若曲張靜脈未顯影，則不予栓塞；如顯影，則以游離彈簧圈(Cook)或Interlock可控彈簧圈(Boston Scientific)加以栓塞，部分病例加用硬化劑。再次測(cè)量門(mén)靜脈及下腔靜脈壓力，若PPG≥12 mmHg或PPG降幅<25%，則將球囊進(jìn)一步擴(kuò)張至7 mm，必要時(shí)至8 mm。對(duì)照組以8 mm球囊擴(kuò)張分流道及支架。見(jiàn)圖1。

1.3 觀察指標(biāo)與隨訪 分別于TIPS術(shù)前及術(shù)后3天、7天、3個(gè)月、6個(gè)月及1年復(fù)查肝功能，于術(shù)后3、6個(gè)月及1年復(fù)查肝臟超聲或CT。發(fā)生消化道再出血或影像學(xué)檢查疑診分流道阻塞時(shí)復(fù)查門(mén)靜脈造影。隨訪時(shí)間截止至2020年4月9日，隨訪終點(diǎn)為研究對(duì)象死亡、失訪或接受肝移植治療，隨訪內(nèi)容包括消化道再出血、HE發(fā)生率及死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。通過(guò)傾向評(píng)分匹配(propensity score matching, PSM)方法對(duì)2組進(jìn)行匹配，對(duì)匹配后的新樣本進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，統(tǒng)計(jì)2組消化道再出血、HE發(fā)生率及生存率，Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異。以COX回歸模型分析影響生存率的因素，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(P<0.1)納入多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 對(duì)213例患者采用PSM方法匹配，以分組為因變量，性別、年齡、肝硬化病因、腹腔積液、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、白蛋白(albumin, ALB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)為協(xié)變量，以1∶1比例和0.1卡鉗值進(jìn)行匹配。最終53對(duì)匹配成功，匹配后2組基線資料均有可比性，見(jiàn)表1。

圖1 患者男，42歲，因肝硬化門(mén)靜脈高壓、曲張靜脈破裂出血接受TIPS治療 A.術(shù)前門(mén)靜脈造影示門(mén)靜脈增粗，胃冠狀靜脈紆曲擴(kuò)張(箭)； B、C.植入8 mm E-Luminexx裸支架(B)及8 mm Fluency覆膜支架(C)； D.以彈簧圈栓塞胃冠狀靜脈(箭)，復(fù)查造影示分流道通暢

2.2 TIPS術(shù)中情況 限制組分別12、34及7例使用6、7、8 mm球囊進(jìn)行擴(kuò)張。2組所用覆膜支架及栓塞曲張靜脈差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表2。術(shù)前2組PPG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后即刻2組PPG均較術(shù)前降低(P均<0.01)，且對(duì)照組術(shù)后即刻PPG低于限制組(P=0.01)。見(jiàn)表3。

2.3 隨訪 術(shù)后隨訪0.5～77.8個(gè)月，平均隨訪(32.5±18.4)個(gè)月。

2.3.1 肝功能 對(duì)照組術(shù)后3、7天GPT高于限制組(t=-2.04、-2.09，P=0.04、0.04)，其余各時(shí)間點(diǎn)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；組間各時(shí)間點(diǎn)GOT、TBIL、ALB差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)圖2。

2.3.2 HE 截至隨訪終點(diǎn)，限制組17例(17/53，32.08%)、對(duì)照組13例(13/53，24.53%)發(fā)生HE。限制組術(shù)后6個(gè)月、1年及2年免于HE累積發(fā)生率分別為88.60%、79.10%和68.50%，對(duì)照組分別為90.50%、82.70%和75.50%，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.37)，風(fēng)險(xiǎn)比1.39[95%CI(0.68,2.83)]。

表1 106例TIPS治療肝硬化門(mén)靜脈高壓術(shù)后患者基線資料比較

表2 106例TIPS術(shù)中所用覆膜支架類(lèi)型及栓塞曲張靜脈情況比較[例(%)]

表3 106例肝硬化門(mén)靜脈高壓患者TIPS術(shù)前與術(shù)后即刻PPG水平比較(mmHg,±s)

表3 106例肝硬化門(mén)靜脈高壓患者TIPS術(shù)前與術(shù)后即刻PPG水平比較(mmHg,±s)

組別PPG術(shù)前術(shù)后即刻t值P值限制組(n=53)23.53±5.2212.94±4.2610.59<0.01對(duì)照組(n=53)22.21±4.719.49±3.8215.93<0.01t值1.153.73--P值0.710.01--

圖2 2組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)GPT、GOT、TBIL、ALB比較 A.GPT; B.GOT; C.TBIL; D.ALB

2.3.3 消化道再出血 截至隨訪終點(diǎn)，限制組5例(5/53，9.43%)、對(duì)照組14例(14/53，26.42%)發(fā)生消化道再出血；限制組2例、對(duì)照組9例經(jīng)門(mén)靜脈造影證實(shí)分流道狹窄或閉塞。限制組術(shù)后6個(gè)月、1年及2年免于消化道再出血累積發(fā)生率分別為92.30%、90.30%和90.30%，對(duì)照組分別為96.00%、87.80%和76.60%(圖4)，Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.22)，風(fēng)險(xiǎn)比0.52[95%CI(0.19,1.43)]。

2.3.4 生存率 截至隨訪終點(diǎn)，限制組8例(8/53，15.09%)、對(duì)照組12例(12/53，22.64%)死亡。限制組術(shù)后1、2、3年累積生存率分別為92.10%、84.30%和81.20%，對(duì)照組分別為94.30%、82.10%和70.90%，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.93)，風(fēng)險(xiǎn)比1.04[95%CI(0.42,2.56)]。

2.4 生存率影響因素COX單因素分析顯示，年齡、白細(xì)胞(white blood cell, WBC)計(jì)數(shù)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)和TBIL是生存率的影響因素(P均<0.1)，見(jiàn)表4；多因素分析示年齡[風(fēng)險(xiǎn)比1.07，95%CI(1.02,1.12)，P<0.01]和TBIL[風(fēng)險(xiǎn)比1.02，95%CI(1.00,1.03)，P=0.02]為其獨(dú)立影響因素。

表4 106例肝硬化門(mén)靜脈高壓患者TIPS術(shù)后生存率影響因素的COX單因素分析結(jié)果

3 討論

GPT主要存在于肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，而GOT大部分存在于線粒體內(nèi)；肝細(xì)胞受損嚴(yán)重、導(dǎo)致線粒體被破壞時(shí)，可致血液中GPT明顯升高。SCHEPIS等[4]報(bào)道，限制組術(shù)后1、3個(gè)月終末期肝病模型評(píng)分低于對(duì)照組，提示限制性擴(kuò)張支架可能改善TIPS后短期肝功能受損。也有學(xué)者[5-7]認(rèn)為限制性擴(kuò)張支架會(huì)逐漸自膨脹，導(dǎo)致分流道直徑與完全擴(kuò)張組趨于相同，限制性擴(kuò)張支架與否對(duì)術(shù)后中遠(yuǎn)期肝功能無(wú)明顯影響；本研究對(duì)照組術(shù)后3、7天GPT高于限制組，其余各時(shí)間點(diǎn)組間GPT、GOT、TBIL、ALB差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持上述觀點(diǎn)。

TIPS術(shù)中支架擴(kuò)張直徑小，則術(shù)后HE發(fā)生率低[4]。SCHEPIS等[4]發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年限制組(支架擴(kuò)張至6～7 mm)HE發(fā)生率低于對(duì)照組(支架擴(kuò)張至8～10 mm，27% vs 54%，P=0.02)。本研究限制組術(shù)后HE發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與GABA等[8]的結(jié)果相符。HSU等[9]報(bào)道，限制組(球囊擴(kuò)張至8 mm)術(shù)后難治性HE發(fā)生率高于完全擴(kuò)張組，但差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7% vs 3%，P=0.12)。TIPS后前3個(gè)月是HE發(fā)作高峰期[10]，而限制性擴(kuò)張支架在術(shù)后6周時(shí)直徑已因自膨脹而顯著增加[6]，故難以通過(guò)減少門(mén)靜脈分流降低HE。

WANG等[11]報(bào)道，以8 mm支架行TIPS，術(shù)后1、2年消化道再出血發(fā)生率低于10 mm支架(6.5% vs 10.1%、16.3% vs 17.1%)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究限制組術(shù)后即刻PPG高于對(duì)照組，但術(shù)后6個(gè)月及1、2年時(shí)消化道再出血累積發(fā)生率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TIPS中采用限制性擴(kuò)張支架對(duì)術(shù)后中遠(yuǎn)期消化道再出血無(wú)明顯影響。

本研究術(shù)后1、2、3年累積生存率組間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TREBICKA等[12]以10 mm覆膜支架行TIPS，發(fā)現(xiàn)限制組術(shù)后1個(gè)月生存率高于對(duì)照組(95% vs 84%，P=0.03)，原因可能是限制性擴(kuò)張支架于術(shù)后短期內(nèi)限制了門(mén)靜脈過(guò)度分流，降低了肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，但隨時(shí)間推移逐漸自膨脹，故術(shù)后中遠(yuǎn)期肝臟血流灌注組間無(wú)明顯差異。既往研究[13-16]顯示年齡、TBIL、Child-Pugh分級(jí)等是TIPS預(yù)后影響因素。本研究經(jīng)COX單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡和TBIL是生存率的獨(dú)立影響因素，而術(shù)中是否限制性擴(kuò)張支架對(duì)術(shù)后生存率無(wú)明顯影響。

綜上，限制性擴(kuò)張支架可減少TIPS術(shù)后短期肝功能急劇受損，但對(duì)中遠(yuǎn)期肝功能及預(yù)后無(wú)明顯影響。本研究為回顧性、非隨機(jī)、單中心研究，樣本量有限，有待進(jìn)一步觀察。