血清25-羥維生素D、維生素B12及同型半胱氨酸水平與老年急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙及復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

單娜，孫凡，趙麗

(1.秦皇島市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066600；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

急性缺血性腦卒中是全球范圍內(nèi)的重大致死性腦血管疾病，以突發(fā)性、局灶性神經(jīng)功能缺損為主要特征，具有較高的復(fù)發(fā)率、致殘率、致死率[1]。認(rèn)知功能障礙是急性缺血性腦卒中患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，特別是老年群體，患者主要表現(xiàn)為注意力下降、行動(dòng)遲緩等，不利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)，嚴(yán)重可進(jìn)展為癡呆[2]。由于急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，因此對(duì)于患者早期診療仍有一定難度。血清25-羥維生素D(25 hydroxyvitamin D，25-OH-D)是維生素D的代謝產(chǎn)物，近年來(lái)已被證實(shí)其缺乏與高血壓[3]、帕金森病[4]患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生密切相關(guān)。維生素B12(vitamin B12，VB12)是一種水溶性維生素，研究[5]表明，其缺乏可誘發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括感覺(jué)異常、記憶減退及癡呆等。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種代謝產(chǎn)物，近年來(lái)研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，其水平過(guò)高除了是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素外，還可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，增加阿爾茨海默癥、精神分裂癥等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究以120例老年急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)血清25-OH-D、VB12、Hcy水平與其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2020年1月秦皇島市第二醫(yī)院收治的120例老年急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。其中男性67例，女性53例；年齡65～85歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱MRI或CT 檢查證實(shí)；(2)年齡>65歲；(3)首次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間≤48 h；(4)發(fā)病前無(wú)認(rèn)知功能障礙；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并顱腦外傷、腦血管畸形、腦出血等患者；(2)精神類疾病、失語(yǔ)、抑郁、狂躁、意識(shí)障礙等影響量表評(píng)定患者；(3)惡性腫瘤患者；(4)藥物成癮性疾病患者；(5)嚴(yán)重感染或其他系統(tǒng)性疾病殘留后遺癥患者；(6)其他原因引起的認(rèn)知功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 患者入院后，收集其臨床資料，包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓(舒張壓、收縮壓)、受教育程度、發(fā)病至入院時(shí)間、基礎(chǔ)疾病史(高血壓史、糖尿病史、高血脂癥史)、合并癥(冠心病、肺炎、心律失常)、吸煙、飲酒情況等。全部患者入院后均接受常規(guī)支持治療，根據(jù)患者實(shí)際情況評(píng)估是否采取血管內(nèi)介入治療、溶栓治療及拮抗腦水腫治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：患者入院后，與次日清晨采集空腹靜脈血5 mL，以3 000 rpm離心10 min，取上層血清，采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)，貝克曼公司)測(cè)定患者甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、Hcy水平，以Hcy ≥20 μmol/ L定義為升高[9]；采用E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士，羅氏公司)測(cè)定患者血清25-OH-D 水平，以血清25-OH-D <30.5 ng/mL時(shí)定義為缺乏[10]；采用ACCESS 2型微粒子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀(美國(guó)，貝克曼公司)測(cè)定患者血清VB12水平，以血清VB12濃度<197.00 pg/ mL定義為缺乏[10]。(2)認(rèn)知功能評(píng)估：患者出院時(shí)，采用中文版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)估患者認(rèn)知功能，該量表共包含注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力共計(jì)8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域中得11個(gè)評(píng)估條目，該量表分?jǐn)?shù)范圍為0～30 分，分?jǐn)?shù)越低表示患者認(rèn)知功能越差，以MoCA評(píng)分<26分定義為認(rèn)知功能障礙[11]。根據(jù)MoCA量表評(píng)分結(jié)果，將本研究中120例患者分為認(rèn)知功能障礙組(障礙組，n=39)以及認(rèn)知功能非障礙組(非障礙組，n=81)。(3)隨訪：由科室專門(mén)醫(yī)師及對(duì)患者進(jìn)行門(mén)診及電話隨訪。記錄老年急性缺血性腦卒中患者治療及復(fù)發(fā)情況，根據(jù)復(fù)發(fā)情況將120例患者分為復(fù)發(fā)組(n=15)與非復(fù)發(fā)組(n=105)，比較兩組患者血清25-OH-D、VB12及Hcy水平。隨訪時(shí)間截止至2020年9月30日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能障礙組與非障礙組患者一般資料比較

兩組BMI、發(fā)病至入院時(shí)間、合并高血脂癥、冠心病、肺炎、心律失常、吸煙、飲酒等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；認(rèn)知功能障礙組患者年齡、收縮壓、舒張壓高于非障礙組，男性、初中及以下、高血壓、糖尿病患者所占比例高于非障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 認(rèn)知功能障礙組與非障礙組患者一般資料比較

2.2 認(rèn)知功能障礙組與非障礙組患者M(jìn)oCA評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)比較

認(rèn)知功能障礙組患者M(jìn)oCA評(píng)分(21.38±2.66)高于非障礙組(27.04±1.35)(t=15.491，P<0.05)。血清HDL-C水平低于非障礙組、血清LDL-C水平高于非障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者血清TG、TC、Cr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 認(rèn)知功能障礙組與非障礙組患者實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)比較

2.3 認(rèn)知功能障礙組與非障礙組患者25-OH-D、VB12及Hcy水平比較

認(rèn)知功能障礙組患者血清25-OH-D缺乏(<20 ng/mL)、VB12缺乏(<260 pg/mL)及Hcy升高(≥10 μmol/L)患者所占比例均高于非障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 Logistic回歸分析老年急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的影響因素

Logistic回歸分析顯示，高齡、男性、受教育水平(初中及以下)、合并高血壓、糖尿病以及血清HDL-C、LDL-C、25-OH-D、VB12、Hcy水平是老年急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 認(rèn)知功能障礙組與非障礙組患者25-OH-D、VB12及Hcy水平比較[n(%)]

表4 Logistic回歸分析老年急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的影響因素

2.5 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者血清25-OH-D、VB12及Hcy水平比較

復(fù)發(fā)組患者中血清25-OH-D缺乏(<20 ng/mL)、VB12缺乏(<260 pg/mL)及Hcy升高(≥10 μmol/L)患者所占比例高于未復(fù)發(fā)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者血清25-OH-D、VB12及Hcy水平比較[n(%)]

3 討論

急性缺血性腦卒中好發(fā)于老年人群，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、飲食習(xí)慣等因素相關(guān)，認(rèn)知功能障礙是其常見(jiàn)并發(fā)癥[12]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)腦卒中患者3個(gè)月內(nèi)的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)55.9%[13]，在很大程度上延緩了患者神經(jīng)功能康復(fù)進(jìn)程，因此有必要識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，并盡早采取有效干預(yù)措施，以降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生率，改善患者預(yù)后。

本研究中，認(rèn)知功能障礙組中血清25-OH-D缺乏、VB12缺乏及Hcy升高患者占比高于非障礙組(P<0.05)，且Logistic 回歸分析顯示，25-OH-D、VB12、Hcy水平是老年急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。閆小菊等[14]以老年高血壓患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其血清25-OH-D水平與患者M(jìn)oCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，是認(rèn)知功能障礙的影響因素；何培成等[15]指出，急性缺血性腦卒中患者血清Hcy水平越高，患者認(rèn)知功能越差，血清VB12水平越高，患者神經(jīng)功能恢復(fù)越好。在國(guó)外，Sakuma等[16]及Kilpatrick等[17]均指出，較低水平的血清25-OH-D與較高的老年人群認(rèn)知功能障礙發(fā)生率相關(guān)；Lai等[18]指出，母體孕期VB12缺乏與其娩出胎兒認(rèn)知功能下降有關(guān)；Damanik等[19]發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平過(guò)高與中年2型糖尿病患者認(rèn)知功能受損相關(guān)，上述研究均于本研究結(jié)論基本一致。分析三者影響老年急性缺血性腦卒中認(rèn)知功能障礙的機(jī)制可能為：(1)維生素D是一種為固醇類衍生物，被運(yùn)輸至肝臟后，經(jīng)微粒體氧化體系作用后形成25-OH-D，其已被證實(shí)可作用于在大腦中海馬體和大腦皮層等認(rèn)知相關(guān)區(qū)域，國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)25-OH-D可能通過(guò)抗氧化、上調(diào)神經(jīng)元蛋白和減少血管事件引起的炎癥反映等作用機(jī)制來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]；(2)血漿Hcy是由蛋氨酸脫甲基形成的，可增加認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Moretti等[20]指出，其病理生理機(jī)制可能與高水平的Hcy誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、平滑肌細(xì)胞增殖以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)；(3)VB12是神經(jīng)系統(tǒng)功能健全不可缺少的維生素，其缺乏可通過(guò)引起神經(jīng)障礙、脊髓變性，無(wú)法維持神經(jīng)髓鞘的代謝與功能；此外，由于VB12是Hcy的代謝輔酶。因此，VB12缺乏后可進(jìn)一步引起Hcy水平升高有關(guān)，影響患者認(rèn)知功能。

除血清25-OH-D、VB12、Hcy外，本研究還發(fā)現(xiàn)老年急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與年齡、性別、受教育水平、合并高血壓、糖尿病以及血清HDL-C、LDL-C水平相關(guān)。劉萍萍等[21]以310例缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象，指出年齡、血壓、糖化血紅蛋白水平與血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)；儲(chǔ)新娟等[22]采用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、受教育程度是缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立影響因素。錢蘭香等[23]指出，合并高血壓、糖尿病的缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能損傷相對(duì)嚴(yán)重，這是由于認(rèn)知功能障礙與老年人群神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、功能退化相關(guān)，而合并高血壓、糖尿病的老年患者退化進(jìn)程明顯增加。楊曉麗等[24]發(fā)現(xiàn)，帕金森患者血清HDL-C水平與其認(rèn)知能力評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，并推測(cè)這是由于HDL-C與患者的血清輔酶10的生物合成途徑相同，而輔酶10水平降低可導(dǎo)致線粒體功能嚴(yán)重不足，無(wú)法正常提供機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞新陳代謝所需能量的供給，增加神經(jīng)元細(xì)胞死亡風(fēng)險(xiǎn)，最終對(duì)患者認(rèn)知功能產(chǎn)生消極影響。本研究存在不足之處，雖然復(fù)發(fā)組患者血清25-OH-D缺乏、VB12缺乏及Hcy升高患者占比高于未復(fù)發(fā)組，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不同于彭魯?shù)萚25]血清25-OH-D水平與缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)相關(guān)的研究結(jié)論，分析原因與本研究中復(fù)發(fā)患者僅為15例，研究結(jié)論受樣本量限制所致。關(guān)于血清25-OH-D、VB12、Hcy水平與老年急性缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)的結(jié)論仍需進(jìn)行大樣本、多中心試驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上所述，年齡、性別、受教育水平、合并基礎(chǔ)疾病、脂代謝異常、血清25-OH-D及VB12缺乏、Hcy升高與老年急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。