石龍解毒方治療彌漫大B細胞淋巴瘤臨床研究

肖匯穎，胡冬菊，賈海波，王永敏，籍祥瑞，楊 凱

(1.河北省中醫(yī)院，河北 石家莊050011;2.河北省人民醫(yī)院中醫(yī)科，河北 石家莊050011)

彌漫大B細胞淋巴瘤是發(fā)生在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的一種，嚴重影響機體的造血功能，具有較強的侵襲性與異質(zhì)性，是發(fā)病率較高的惡性淋巴瘤[1-2]。化療方案是治療彌漫大B細胞淋巴瘤的首選方案，可有效緩解患者的臨床癥狀。化療在殺傷腫瘤細胞的同時，也會降低機體免疫力，破壞造血系統(tǒng)，患者耐受性差，在化療過程中會出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐等胃腸道不良反應，會加重病情，最終因腫瘤進展而死亡[3]。故如何在化療的同時加強對機體損傷的保護、改善患者的生存質(zhì)量是目前臨床研究的重點所在。中醫(yī)認為，彌漫大B細胞淋巴瘤屬于“石疽”“痰核”等范疇，正虛邪戀為主要發(fā)病機制，化療藥物乃有毒之品，在對腫瘤病邪“以毒攻毒”的同時，直傷骨髓精氣，致使腎精不足，骨髓空虛，影響氣血精髓之生化。腎為先天之本，五臟六腑之根本。腎虛可以直接或間接導致其他臟腑功能的減退，造成氣虛、血虛。因此淋巴瘤化療相關(guān)性血細胞減少病位在骨髓，中醫(yī)辨證多屬于髓虧腎虛精耗，本源受損，血生乏源。治療原則多以扶正補益為主，兼予祛邪，即滋補腎精、補氣養(yǎng)血、健脾和胃[4-5]。筆者以“治病求本”“扶正祛邪”“腎主骨生髓”等理論為基礎(chǔ)，對彌漫大B細胞淋巴瘤給予石龍解毒方輔助治療，取得了較為顯著的臨床成效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 80例均來自河北省中醫(yī)院血液病科2017年1月至2018年12月收治的彌漫大B細胞淋巴瘤患者，按照治療方法的不同分為觀察組(n=40)和對照組(n=40)。觀察組男20例，女20例；年齡30～73歲，平均(54.91±2.85)歲；臨床分期：Ⅱ期8例， Ⅲ1期13例，Ⅲ2期15例，Ⅳ期4例。對照組男21例，女19例；年齡34～75歲，平均(55.03±2.79)歲；臨床分期：Ⅱ期6例， Ⅲ1期14例，Ⅲ2期16例，Ⅳ期4例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。診斷標準：參照《血液病診斷及療效標準》(第三版)制定[6]。臨床癥狀：進行性、無痛性淋巴結(jié)腫大；全身癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕；經(jīng)組織病理活檢、細胞學和影像學檢查確診為彌漫大B細胞淋巴瘤。病例納入標準：符合診斷標準；年齡在18～79歲，性別不限；患者生存期預測≥3個月；卡氏評分 (KPS)[7]≥60分；病人依從性良好；患者及家屬對本研究方案知情同意，并簽字確認。排除標準：不能按時口服中藥及化療者；合并嚴重臟器病變(腦、心、肝、腎等)；對本研究中藥物存在過敏者；存在或合并其他可疑惡性腫瘤疾病的患者；依從性較差無法配合治療或隨訪者。該研究經(jīng)我院倫理協(xié)會批準同意。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用CHOP方案治療，CHOP方案：(環(huán)磷酰胺750 mg/m2，d1；阿霉素 50 mg/m2，d1；長春新堿 1.4 mg/m2，d1；潑尼松 100 mg/d，d1-5) ，3周1個療程，連用6個療程。

1.2.2 觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，口服石龍解毒湯輔助治療，其基本藥物組成為： 熟地黃、菟絲子、黃芪各20 g，山萸肉、黃精、女貞子、龍葵、卷柏各15 g，阿膠、龜板膠、石見穿、陳皮各12 g，白花蛇舌草30 g，砂仁6 g。每日1劑，水煎兩次，取汁300 ml，分早晚兩次溫服。3周1個療程，連用6個療程。

1.3 指標評價標準 依據(jù)《實體瘤療效判定新標準》[8]制定兩組治療后療效標準判定。完全緩解：所有癥狀消失；部分緩解：病變消退、且未出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定：尚未達到部分緩解；進展：出現(xiàn)新病灶或者病灶增長。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中的中醫(yī)證候量化標準進行中醫(yī)證候評分，并依據(jù)評分結(jié)果制定療效標準。在治療前后對兩組患者進行空腹采血，取上層血清凍存于-80 ℃冰箱，采用免疫比濁法檢測血清β2微球蛋白(β2-MG)水平，采用速率法檢測血清乳酸脫氫酸(LDH)水平。比較兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD19+細胞比例。比較兩組患者胃腸道反應、肝毒性、腎毒性以及骨髓抑制等發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療療效比較 見表1。觀察組治療總有效率和對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組治療療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。兩組治療后中醫(yī)證候積分較治療前降低(P<0.05)，觀察組降低幅度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療后療效比較 見表3。觀察組治療后中醫(yī)證候療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

表3 兩組患者治療后療效比較[例(%)]

2.4 兩組患者治療前后血清β2-MG與LDH水平比較 見表4。研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清β2-MG與LDH水平均較治療前降低(P<0.05)。觀察組降低幅度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清β2-MG與LDH水平比較

2.5 兩組患者治療前后免疫功能比較 見表5。兩組治療后CD3+、CD4+、CD19+細胞比例明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而CD8+細胞比例和治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組間結(jié)果比較顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD19+細胞比例明顯高于對照組，CD8+細胞比例和對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表5 兩組患者治療前后免疫功能比較(%)

2.6 兩組患者不良反應比較 見表6。觀察組不良反應總發(fā)生率較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表6 兩組患者不良反應比較[例(%)]

3 討 論

淋巴瘤是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，隨著環(huán)境污染的嚴重，發(fā)病率不斷增高，位列我國癌癥發(fā)病與死亡的前10位，化療是惡性淋巴瘤治療的主要手段之一[10]。彌漫大B細胞淋巴瘤為一種高度惡性、對化療相對敏感的淋巴瘤，骨髓抑制是化療的主要毒副作用之一，它包括貧血、白細胞較少、血小板減少，臨床患者多因化療不能耐受，尤其是老年患者，由于年齡高、體質(zhì)差，易同時合并心、腦、腎疾病，不能按時、足療程完成治療，影響疾病預后[11-12]。已有研究表明：機體抗腫瘤免疫主要以細胞免疫為主，T 淋巴細胞亞群對機體的免疫應答調(diào)控和維持免疫穩(wěn)定具有重要作用，彌漫大B細胞淋巴瘤患者化療后免疫功能較治療前降低[13-14]。因此，尋找緩解臨床癥狀、改善生存質(zhì)量、提高生活質(zhì)量、穩(wěn)定瘤體、提高機體免疫力、延緩腫瘤發(fā)展的治療方法是目前惡性淋巴瘤治療的重點[15]。中藥對淋巴瘤患者免疫功能具有積極影響，我科在臨床工作中研制出了石龍解毒方，經(jīng)初步臨床觀察證明有良好療效。

中醫(yī)學認為淋巴瘤屬于“瘰疬”“癭瘤”“痰疽”，辨證多為正虛毒戀，化療藥物在對癌毒病邪起到“以毒攻毒”的同時，也損傷人體正氣，影響氣血精髓之生化[16]。淋巴瘤化療相關(guān)性血細胞減少病位在骨髓，中醫(yī)辨證多屬于髓虧腎虛精耗，本源受損，血生乏源。治療原則多以扶正補益為主，兼予祛邪，即滋補腎精、補氣養(yǎng)血、健脾和胃[17]。已有研究表明中藥可從多環(huán)節(jié)、多靶點防治化療相關(guān)性血細胞減少，增強患者免疫功能。我們以“治病求本”“扶正祛邪”“腎主骨生髓”等為理論基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究精選中藥，研制出了石龍解毒方，組方中熟地黃補血滋潤、益精填髓；山萸肉補腎益肝、澀精固脫；菟絲子補腎益精、養(yǎng)肝明目、固胎止泄；黃精補氣養(yǎng)陰、健脾、潤肺、益腎；阿膠補血滋陰；龜板膠益腎健骨、補血養(yǎng)血；女貞子滋補肝腎，以上藥物共為君藥，起到益髓補腎、補氣養(yǎng)血之效。黃芪補氣固表、溫養(yǎng)脾胃；龍葵清熱解毒、活血散結(jié)；白花蛇舌草可清熱解毒、消痛散結(jié)；卷柏清熱利尿、清熱化痰；石見穿具有活血化瘀、清熱解毒、消腫止痛的功效，以上藥物共為臣藥，在君藥扶正的基礎(chǔ)上，共奏清熱化痰之功，加強消腫散結(jié)之效，邪去正自安，加上砂仁、陳皮行氣調(diào)中、理氣健脾以扶正，可全面調(diào)節(jié)患者氣血陰陽失衡，共起標本兼顧,共奏益腎健脾、化痰散結(jié)之功。研究結(jié)果顯示，觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD19+細胞比例明顯高于對照組，CD8+細胞比例和對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，中醫(yī)治療療效高于對照組，提示石龍解毒湯可有效改善彌漫大B細胞淋巴瘤化療患者的臨床癥狀，提高免疫功能和中醫(yī)治療療效，效果優(yōu)于單獨化療。

β2-MG是一種蛋白質(zhì)，在健康人體中含量相對穩(wěn)定，β2-MG合成的主要場所是淋巴系統(tǒng)，其在血清中的表達和腫瘤負荷有關(guān)。彌漫大B細胞淋巴瘤作為一種惡性腫瘤，可促進β2-MG合成增多[18]。目前，β2-MG已作為判斷彌漫大B細胞淋巴瘤分期和預后的重要參考指標之一。楊耀林等[19]研究顯示，彌漫大B細胞淋巴瘤患者血清LDH含量明顯高于健康體檢者。血清LDH水平的升高往往預示著彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)生。本研究觀察了治療前后兩組患者血清β2-MG與LDH水平。研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清β2-MG與LDH水平低于對照組，可見，石龍解毒方可有效降低彌漫大B細胞淋巴瘤血清β2-MG與LDH水平，從而提高治療療效。雖然其具體機制尚不明確，但現(xiàn)代藥理學研究顯示，熟地黃具有免疫增強作用，其發(fā)揮免疫增強作用的活性物質(zhì)為熟地黃多糖，可增加T細胞等免疫細胞的產(chǎn)生。菟絲子、黃精和阿膠等能夠調(diào)節(jié)人體免疫力，并能抑制腫瘤細胞增殖。黃芪的有效成分黃芪多糖能有效的降低腫瘤患者體內(nèi)Bcl-2、Bax蛋白的表達，從而起到一定的抑瘤作用。龍葵的有效活性成分可提高腫瘤患者的免疫力，降低炎癥反應和化療的毒副作用。朱恒舟等[20]研究顯示，白花蛇舌草的有效成分槲皮素、熊果酸可能通作用于RRM2，TP53I3，p53實現(xiàn)抑制癌細胞作用。卷柏總黃酮可促進腫瘤細胞的凋亡。石見穿總甾醇可能通過STAT3信號通路和Cleaved Caspase-3蛋白水平抑制癌細胞增殖、分化和凋亡。 可見，石龍解毒湯治療彌漫大B細胞淋巴瘤具有多靶點、多位點的優(yōu)勢，且能降低化療帶來的不良反應，提示石龍解毒湯安全有效，減毒增效作用明顯。