黃連解毒湯聯合復方蓯蓉益智膠囊、多奈哌齊片對阿爾茨海默癥患者尿AD相關神經絲蛋白水平的影響

梁瑞景,梁瑞凱

(1.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2.河北省第八人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

阿爾茨海默癥是神經系統(tǒng)退行性病變之一，起病隱匿，呈進行性發(fā)展，其特征表現為記憶障礙、失語、執(zhí)行功能障礙、人格與行為改變等全面性癡呆。發(fā)病年齡低于65歲者為早老性癡呆，超過65歲者為老年性癡呆[1-2]。該疾病確切發(fā)病機制尚未形成明確定論，可能是異質性疾病的一種，與家族史、軀體疾病、頭部外傷、免疫系統(tǒng)衰竭、慢性病毒感染和社會心理因素密切相關[3]。阿爾茨海默癥起病緩慢，以70歲以上群體為主要發(fā)病對象，女性患病率較高，主要表現為認知功能和日常生活能力下降、精神與行為障礙，病情嚴重時，日常生活完全需他人照護，記憶力嚴重喪失，甚至因感染等并發(fā)癥而死亡。阿爾茨海默癥患者發(fā)病早期，尿AD 相關神經絲蛋白 (Alzheimer-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)水平明顯上升，與神經炎癥誘發(fā)和細胞凋亡密切相關[4]。臨床工作者治療此病多以對癥治療為原則，目的是控制伴發(fā)的精神病理癥狀，抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病較為常用，但此類藥物見效慢，毒副作用明顯，應用價值有限?，F階段，醫(yī)務人員開始在阿爾茨海默癥的治療中使用益智藥和改善認知功能的藥，以改善受損認知功能，控制原有疾病繼續(xù)發(fā)展，主要包括作用于神經遞質的藥物、促腦代謝藥物和腦血管擴張劑。多奈哌齊片是常用的腦代謝改善及促智藥，可用于治療輕中度阿爾茨海默癥。復方蓯蓉益智膠囊有活血化瘀、益智養(yǎng)肝和健腦增智之效，治療輕、中度血管性癡呆作用明顯[5-6]。黃連解毒湯有清熱解毒之效，在老年癡呆性疾病的治療中發(fā)揮著重要作用[7]。為此，我院以收治的阿爾茨海默癥患者為研究對象，將黃連解毒湯聯合復方蓯蓉益智膠囊和多奈哌齊片的治療效果總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究對象為200例阿爾茨海默癥患者為研究對象，起止時間為2019年1月至2020年1月,采用隨機圖表法分組。對照組100例，男52例，女48例，年齡60～85歲，平均(75.21±1.43)歲，發(fā)病時長1～10年，平均(6.21±0.45)年，腦脊液P-tau蛋白水平70～90 ng/L,平均(80.16±4.12)ng/L；觀察組100例，男50例，女50例，年齡61～83歲，平均(75.36±1.54)歲，發(fā)病時長2～9年，平均(6.18±0.48)年，腦脊液P-tau蛋白水平不低于68 ng/L，不高于92 ng/ml，均值(75.42±1.56)ng/L。兩組基礎資料一致(P>0.05)，可對比。

病例納入標準：①經實驗室和影像學檢查確診為阿爾茨海默癥[8]；②患者年齡不低于60歲；③對研究中所用藥物不過敏；④患者及家屬知情同意本次研究，憑個人意愿參與。排除標準：①實質性臟器功能異常者；②其他原因所致癡呆者；③現行其他治療者；④存在其他影響認知功能病變者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：用鹽酸多奈哌齊片(國藥準字H20030583，規(guī)格：5 mg×7片)，睡前口服，每次給藥5 mg，1次/d。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎上聯合使用復方蓯蓉益智膠囊( 批準文號：國藥準字H20080047，規(guī)格：0.3 g×24粒)，口服，每次4粒，3次/d；黃連解毒湯藥物組成：黃連、梔子各9 g，黃芩、黃柏各6 g，加水1200 ml煎煮，取汁400 ml，分早晚兩次溫水送服。兩組用藥時間均為8周。治療期間均停止服用精神興奮性、記憶增強劑、抗膽堿能和影響炎性介質的藥物。

1.3 觀察指標 比較兩組中醫(yī)證候積分、尿AD7c-NTP、炎癥因子水平和生活質量。①兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較：參照相關指南評定患者智力減退、眩暈耳鳴、表情木訥呆板、倦怠乏力、脈弱和舌淡嫩苔薄白6項證候，各項內容均分為無、輕度、中度和重度四級，對應得分為0、2、4、6分，分數增加提示患者病情加重[9]。②兩組治療前后尿AD7c-NTP和炎癥因子水平。尿AD7c-NTP檢測：于兩組治療前后晨起留取10 ml中段尿，使用全自動生化分析儀經酶聯免疫吸附法測定尿AD7c-NTP水平。炎癥因子水平檢測：于兩組治療前后晨起空腹狀態(tài)下抽取15 ml外周靜脈血，置于室溫下，以3000轉/min的速度予以離心處理，離心時間為5 min，半徑為10 cm，取上層清液為待測標本，經酶聯免疫吸附實驗測定C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平。③兩組生活質量比較結果：患者生活質量以分為物質生活(16～80分)、軀體功能(20～100分)、社會功能(20～100分)和心理功能(20～100分)四個維度的生活質量綜合評定問卷(Generic Quality of Life Inventory,GQOLI-74)為判定依據，分數增加，提示患者生活質量提高[10]。④兩組藥物不良反應比較：對比兩組腹瀉、肌肉痙攣、惡心和失眠發(fā)生率。

2 結 果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 見表1。觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05)。

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較(分)

2.2 兩組患者治療前后尿AD7c-NTP和炎癥因子水平比較 見表2。兩組藥物治療前尿AD7c-NTP和炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，用藥后患者AD7c-NTP、C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平下降，觀察組上述指標水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后尿AD7c-NTP和炎癥因子水平比較

2.3 兩組患者治療后生活質量比較 見表3。觀察組生活質量單項指標和總分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后生活質量比較(分)

2.4 兩組患者不良反應比較 見表4。觀察組出現不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者不良反應比較[例(%)]

3 討 論

膽堿能系統(tǒng)的完整性可為注意力和短期記憶的維持提供基礎。有學者在研究中發(fā)現[11]，阿爾茨海默癥患者存在程度不同的中樞膽堿能神經系統(tǒng)損傷，以膽堿乙酰轉移酶、乙酰膽堿水平下降、乙酰膽堿酯酶活性上升為典型表現，可使患者記憶功能、認知功能、語言功能、生活自理能力和社會交往能力。藥物方案是現階段是治療該疾病的主要方式，改善腦代謝和血液循環(huán)藥物、激素類藥物和非甾體消炎藥可通過各自作用機制發(fā)揮作用。多奈哌齊是治療此病的二類藥物，它屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑，可對腦組織乙酰膽堿降解抑制，繼而提高乙酰膽堿濃度，恢復記憶區(qū)神經傳導，對患者認知功能和記憶力有明顯的改善作用[12]。

中醫(yī)學中無“阿爾茨海默癥”，將此病歸為“呆病”范疇，其本為肝、脾、腎，其標為痰、瘀、風、濕、火、毒。該疾病中醫(yī)證型多樣，包括脾腎兩虛型、痰濁蒙竅型、瘀血阻絡型和陰虛陽亢型，需以活血、化瘀、滋陰和補虛為治療原則[13]。復方蓯蓉益智膠囊為中成藥，含有肉蓯蓉、何首烏、荷葉、漏蘆和地龍五種成分，肉蓯蓉可養(yǎng)血潤燥、補腎填精，其含有的苯乙醇總苷可提高記憶力和免疫力，抗氧化作用明顯；何首烏有滋陰養(yǎng)血、延年益壽之效，此藥專入肝腎，具有陰陽平秘之效；荷葉可健脾胃、散瘀血、澀精濁，該藥物以黃酮苷、槲皮素和生物堿為主要成分，可發(fā)揮明顯的抗氧化作用，血管保護作用明顯；漏蘆活血散瘀、清熱解毒，其成分蛇皮甾酮可促進蛋白質和核酸合成，對腦組織膽堿酯酶活性抑制作用明顯，可改善記憶障礙；地龍活血化瘀、疏經通絡作用明顯，可用來防治心腦血管病變。諸藥合用，共奏益陽滋陰，化濁通絡之毒[14-15]。黃連解毒湯由黃連、黃芩、黃柏和梔子組成，此方君藥為黃連，可有清熱瀉火之效；君藥為黃芩，可清肺熱，瀉上焦之火；佐藥為黃柏，可清腎熱，瀉下焦之火；使藥為梔子，可通瀉三焦之火，導火下行。諸藥合用，去邪火而解熱毒[16-17]。在阿爾茨海默癥的治療中使用黃連解毒湯，可對阿爾茨海默癥患者癡呆癥狀起到明顯的改善作用，和氧化應激狀態(tài)。文中數據顯示，觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組，分析其原因是三種藥物通過各自作用機制發(fā)揮疾病治療效果，使得大腦皮質和海馬神經傳遞增強，對患者各項癥狀起到明顯的緩解作用，降低疾病嚴重程度。

阿爾茨海默癥患者尿AD7c-NTP水平隨疾病嚴重性增加而上升，大量AD7c-NTP在神經元細胞凋亡后被釋放至腦脊液，經尿液外排。此外，胰島素受體和AD7c-NTP共存，胰島素信號通路受損，可減少神經元細胞，刺激AD7c-NTP表達[18-19]。文中數據顯示，觀察組尿AD7c-NTP水平低于對照組，原因在于聯合用藥方案可對神經遞質傳遞起到改善作用，抑制神經元細胞凋亡作用明顯，進而降低尿AD7c-NTP水平。

阿爾茨海默癥患者同時伴隨免疫炎癥反應，C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6等細胞因子均在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著各自的作用。腦組織損傷可使過度活化小膠質細胞，使得炎性介質分泌、神經細胞凋亡；此外，炎性反應的發(fā)生，可使β-淀粉樣蛋白沉積，推動原有疾病進一步發(fā)展[20]。上述研究表明，觀察組C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，結果顯示聯合用藥可明顯降低炎癥因子水平，分析其原因是三種藥物聯合使用可降低炎癥反應和神經元細胞凋亡風險，也可預防β-淀粉樣蛋白沉積，控制原有疾病發(fā)展。

本文進一步對比兩組藥物不良反應和生活質量，結果顯示，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，生活質量評分高于對照組，提示聯合用藥方案可充分發(fā)揮中藥治療方案效果明顯，安全性高的優(yōu)勢，利于減少單純西藥療法所致不良反應，也可對患者認知功能和日常生活能力起到明顯的改善作用，促使患者恢復正常生活和社會交往，也可緩解與疾病抗爭時的負面情緒，提高患者心理功能，改善生活質量作用明顯。

綜上，黃連解毒湯、復方蓯蓉益智膠囊和多奈哌齊聯合使用，降低阿爾茨海默癥患者中醫(yī)證候積分，調節(jié)尿AD7c-NTP和炎癥因子水平作用明顯，可保障用藥安全，提高生活質量。