尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者應(yīng)用甲狀旁腺全切除加自體移植術(shù)5 年隨訪資料分析〔1〕

羅明乾，冼翠華，賀芳，胡菂菂，姜松青，李尚仁，趙景林，石曉峰

(中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院，廣東 江門 529000)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是慢性腎臟病(CKD)常見和嚴(yán)重并發(fā)癥之一，致殘率和病死率高，往往伴隨甲狀旁腺增生，對藥物治療抵抗，需行甲狀旁腺切除手術(shù)(PTX)治療[1]。我院自2011年開始率先在本地區(qū)實(shí)行甲狀旁腺切除術(shù)加自體移植術(shù)(TPTX+AT)治療尿毒癥引起的SHPT[2]，部分病例隨訪5 年以上，取得一定的療效。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3月—2014年12月由我院普通外科進(jìn)行TPTX+AT治療的尿毒癥難治性SHPT患者41 例，其中男16 例，女25 例，年齡(47.0±9.0)歲，透析(76±38.9)個(gè)月。35 例患者行血液透析，6 例患者行腹膜透析。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎26 例，高血壓腎病8 例，梗阻性腎病3 例，糖尿病腎病2 例，多囊腎1 例，狼瘡性腎炎1 例。臨床表現(xiàn)為不同程度的皮膚瘙癢及全身骨痛，其中2 例出現(xiàn)病理性骨折。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)指證

持續(xù)性全段甲狀旁腺素(iPTH)>800 pg/mL，伴有高鈣血癥和/或高磷血癥，藥物治療無效者；頸部彩超檢查發(fā)現(xiàn)有1 個(gè)或1 個(gè)以上甲狀旁腺明顯增大(直徑>1 cm或體積大于500 mm3)，必要時(shí)行99Tcm-MIBI雙時(shí)相顯像檢查進(jìn)行異位甲狀旁腺篩查；臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，如關(guān)節(jié)痛、骨痛、骨骼畸形、肌無力或肌痛、頑固性皮膚瘙癢、多處軟組織異位鈣化等；肝功能及凝血指標(biāo)正常。手術(shù)禁忌證：心肺功能不全，不能耐受全身麻醉；嚴(yán)重貧血或嚴(yán)重凝血功能異常[1]。

1.2.2 手術(shù)方法

采取TPTX+AT術(shù)式?；颊呷砺樽?，平臥，常規(guī)消毒鋪巾，作5～6 cm橫切口，逐層分離至甲狀腺。結(jié)合術(shù)前彩色B超甲狀旁腺顯像，從甲狀腺的后緣開始仔細(xì)暴露并分離切除兩側(cè)所有甲狀旁腺，術(shù)中冰凍病理證實(shí)為甲狀旁腺組織。如切除小于4粒甲狀旁腺，進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)或者胸腺部分切除。取最小的腺體，切成1 mm×1 mm×1 mm的小片20～30 片，種植于非透析內(nèi)瘺側(cè)的上臂并以不可吸收縫線縫合植入處，方便二次手術(shù)。

1.2.3 術(shù)后處理

術(shù)后常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，傷口負(fù)壓引流計(jì)量，床邊備氣管切開包，觀察患者呼吸及氧飽和度。術(shù)后當(dāng)天開始靜脈補(bǔ)鈣(按元素鈣1～2 mg·kg-1·h-1的速度)，次日起增加口服鈣劑(元素鈣每日1～2 g)及骨化三醇(每日0.5～2.0 μg)。術(shù)后第1周每天復(fù)查血鈣、血磷及全段iPTH水平。如血清鈣<1.8 mmol/L，增加鈣劑和骨化三醇的用量；如血清鈣>2.3 mmol/L，每天減少靜脈補(bǔ)鈣20%。當(dāng)血清鈣水平持續(xù)穩(wěn)定>2.1 mmol/L時(shí)，每月復(fù)查1～2 次。根據(jù)血清鈣及iPTH情況，調(diào)整元素鈣和骨化三醇用量。透析期間采用1.75 mmol/L鈣透析液透析，血清鈣水平穩(wěn)定在2.1 mmol/L后，改用1.25～1.5 mmol/L鈣透析液，每1～3個(gè)月檢測一次。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者術(shù)前、術(shù)后生化指標(biāo)，包括血清鈣、血清磷、血清iPTH；觀察手術(shù)前后骨痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀發(fā)生情況；收集術(shù)后隨訪期內(nèi)患者的轉(zhuǎn)歸情況。實(shí)驗(yàn)室檢查:透析前外周靜脈采血，檢測血清鈣、血清磷及iPTH。血清鈣參考范圍為2.0～2.6 mmol/L，當(dāng)血清白蛋白低于40 g/L時(shí)，根據(jù)血白蛋白濃度校正血清鈣濃度，校正血清鈣值(mg/dL)=檢測血清鈣(mg/dL)+0.8×4-血清白蛋白測定值(g/dL)，血清鈣1 mg/dL等于0.25 mmol/L；血清磷參考范圍為0.81～1.78 mmol/L，采用Beckman Coulter AU5800儀檢測；iPTH參考范圍為18.5～88 pg/mL，采用西門子Centaur CP1化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。

1.4 療效判斷

持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)定義為術(shù)后第1天、第2天iPTH>60 pg/mL；復(fù)發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(RHPT)定義為術(shù)后第1天、第2天iPTH≤60 pg/mL，又逐漸升高并持續(xù)6個(gè)月以上；iPTH達(dá)標(biāo)范圍定義為正常高值2～9倍；持續(xù)低甲狀旁腺素血癥定義為術(shù)后6個(gè)月后iPTH持續(xù)低于60 pg/mL[1，3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)前后生化指標(biāo)比較

手術(shù)前后血清鈣和血清磷及血清PTH比較見表1。

表1 手術(shù)前后血清總鈣和血清磷及血清iPTH比較

2.2 術(shù)后SHPT改善情況

2.2.1 甲狀旁腺切除數(shù)量和復(fù)發(fā)情況

本研究中切除2，3，4枚甲狀旁腺的比例分為4.9%(2/41)，26.8%(11/41)和68.3%(28/41)。術(shù)后發(fā)生2 例PHPT，術(shù)后1年發(fā)生5 例RHPT，其中3 例共行5 次移植物切除手術(shù)，切除術(shù)前iPTH中位水平1 268.7 pg/mL，切除術(shù)后iPTH中位水平230.3 pg/mL，另外2 例考慮原位復(fù)發(fā)。

2.2.2 甲狀旁腺切除術(shù)后低甲狀旁腺素癥

術(shù)后6 個(gè)月低甲狀旁腺素血癥占比78.0%(32/41)，術(shù)后1 年占29.3%(12/41)，術(shù)后2 年占20.5%(8/39)，術(shù)后3 年占9.3%(3/32)，術(shù)后4 年占3.2%(1/31)，術(shù)后5 年0 例。

2.2.3 臨床療效

41 例患者在術(shù)后1～3 d自覺骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、失眠及不寧腿等癥狀明顯改善。2 例術(shù)前坐輪椅，4個(gè)月內(nèi)改為自由行走。

2.2.4 隨訪情況

隨訪至2019年12月31日，共有27 例存活，存活者血清鈣(2.17±0.26)mmol/L，血磷(2.16±0.47)mmol/L，iPTH達(dá)標(biāo)率70.4%(19/27)，iPTH[490.7(76.6，810.3)]pg/mL。術(shù)后1年內(nèi)無死亡；1年≤術(shù)后<3年死亡8 例；3年≤術(shù)后<5 年死亡3 例；術(shù)后≥5年死亡3 例。原因分別為：車禍意外死亡7.1%(1/14)、惡性腫瘤21.4%(3/14)、重癥感染35.7%(5/14)、原因不明35.7%(5/14)。全部患者中術(shù)后生存≥5年者占73.0%(30/41)。

2.3 手術(shù)并發(fā)癥

術(shù)中發(fā)生喉返神經(jīng)損傷3 例，表現(xiàn)為一過性聲音嘶啞，在術(shù)后3～6個(gè)月后聲音恢復(fù)正常。術(shù)后無傷口感染、大血腫、窒息或死亡的病例。

3 討 論

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是慢性腎功能衰竭患者常見并發(fā)癥，以鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺代償性增生及全段甲狀旁腺素的分泌增加為特征，臨床可表現(xiàn)為全身多個(gè)系統(tǒng)疾病，病死率增加[1-4]。盡管通過低磷飲食、透析治療、藥物治療(主要有鈣敏感受體激動(dòng)劑、活性維生素D及其類似物)，在一定程度上可以控制早中期患者甲狀旁腺素水平，但頑固性或進(jìn)展性SHPT患者仍需要外科手術(shù)干預(yù)，目前指南推薦甲狀旁腺全切除加自體移植術(shù)治療尿毒癥SHPT[5]。TPTX+AT手術(shù)關(guān)鍵在于切除全部增生的甲狀旁腺，甲狀旁腺數(shù)目和位置異常往往導(dǎo)致手術(shù)成功率下降。李志輝等[6]報(bào)道的尸檢結(jié)果提示存在4 個(gè)甲狀旁腺者占人群的62%，22%的人少于4 個(gè)甲狀旁腺，16%的人有4 個(gè)以上甲狀旁腺。北京協(xié)和醫(yī)院的長期隨訪資料(1982年—2010年)顯示異位甲狀旁腺發(fā)生率為11.5%，71.3%的異位甲狀旁腺位于縱隔(其中前上縱隔占65.3%)，28.7%位于頸部[7]。高頻超聲是確診SHPT的常規(guī)檢查方法，但是靈敏度與特異性受甲狀旁腺增生狀態(tài)、設(shè)備和檢查者經(jīng)驗(yàn)影響而相差較大，甲狀旁腺體積≥500 mm3時(shí)靈敏度>90%，<500 mm3時(shí)靈敏度<50%[8]，結(jié)合99Tcm-MIBI雙時(shí)相顯像可提高異位功能亢進(jìn)的甲狀旁腺檢出率[9]。術(shù)中快速檢測iPTH輔助判斷是否完全切除，可以彌補(bǔ)術(shù)前影像學(xué)檢查的缺陷。臨床上大多通過測定手術(shù)前iPTH水平和病變甲狀旁腺切除10 min后iPTH水平的變化來判斷是否成功切除病變腺體，若成功切除10 min后，iPTH水平下降大于50%，提示全部切除了病變腺體，若切除后iPTH水平10 min下降小于50%，預(yù)示高功能腺體未被切除或患者存在多腺體病變[10-11]。近期一項(xiàng)回顧性研究表明，甲狀旁腺切除術(shù)后20 min血清iPTH下降≥88.9%是手術(shù)成功的標(biāo)志[12]。除參考手術(shù)前后iPTH的下降幅度，《慢性腎功能衰竭繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)外科臨床實(shí)踐專家共識(shí)》建議：術(shù)中探查甲狀旁腺<4 個(gè)，且術(shù)中切除“全部甲狀旁腺”后測iPTH≥400 pg/mL，除探查甲狀旁腺的正常解剖位置外，還需要全面探查異位甲狀旁腺[13]。為了切除全部甲狀旁腺，有學(xué)者提出[14]甲狀旁腺肅清手術(shù)(PPTX)，即切除全部正常位置甲狀旁腺、異常位置甲狀旁腺組織及胸腺舌葉。因此，術(shù)前詳細(xì)的影像學(xué)評(píng)估可初步判斷是否存在異位甲狀旁腺，有助于縮短手術(shù)時(shí)間，減少組織損傷；術(shù)中根據(jù)iPTH下降幅度和絕對值，策略性地探查和切除異位甲狀旁腺高發(fā)位置和器官如甲狀腺結(jié)節(jié)、胸腺舌葉等，保證手術(shù)成功率，減少復(fù)發(fā)。甲狀旁腺切除術(shù)后的SHPT持續(xù)或復(fù)發(fā)影響患者的心血管事件發(fā)生率和全因病死率。目前主流的甲狀旁腺切除手術(shù)方式是TPTX+AT，但是隨著對尿毒癥患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入和證據(jù)的不斷涌現(xiàn)，甲狀旁腺切除術(shù)后是否移植存在爭議。全部甲狀旁腺切除術(shù)加胸腺切除術(shù)后，即使42%(16/38)的患者iPTH低于11 pg/mL(檢測下限)，在3 年的隨訪中未發(fā)生持續(xù)性低鈣血癥和永久性甲狀旁腺功能減退，術(shù)后無一例需要延時(shí)自體移植[15]。一項(xiàng)對295 例甲狀旁腺切除術(shù)后5 年的回顧性隊(duì)列研究顯示，術(shù)后早期低iPTH組(iPTH<16.6 pg/mL)和高iPTH組(iPTH≥16.6 pg/mL)相比，低PTH組生存率更高(74.2% vs 54.9%)，心血管病死率更低[16]。一項(xiàng)納入53 篇文獻(xiàn)501 例患者的系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，接受甲狀旁腺次全切除和甲狀旁腺全切除+自體移植手術(shù)的SHPT患者發(fā)生PHPT或RHPT的原因中，甲狀旁腺移植物增生占49%[17]。對于復(fù)發(fā)或者持續(xù)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，再手術(shù)切除是有效的選擇，但是因移植物“腫瘤樣”生長，存在移植物切除困難。我們的研究中1 例患者行3 次移植物切除術(shù)。同時(shí)，我們的研究也顯示術(shù)后移植物持續(xù)增生，術(shù)后幸存5 年以上的患者無一例發(fā)生持續(xù)性低甲狀旁腺素血癥，反而PTH超出達(dá)標(biāo)范圍者明顯增加。因此，對于骨骼嚴(yán)重畸形的SHPT患者建議選擇甲狀旁腺全切除術(shù)，應(yīng)避免SHPT復(fù)發(fā)帶來的再次手術(shù)。

總之，本研究提示TPTX+AT術(shù)可以迅速降低血清iPTH水平，快速緩解骨骼、關(guān)節(jié)疼痛及皮膚瘙癢等癥狀。雖然慢性腎功能衰竭(尿毒癥)患者并發(fā)癥多，預(yù)期壽命明顯短于普通人和腎移植患者，5年生存率50.5%[18]，但本研究提示手術(shù)時(shí)平均透析時(shí)間和年齡較大的患者仍可以受益于甲狀旁腺切除手術(shù)。本研究的不足之處在于單中心、小樣本、回顧性研究，對于TPTX+AT是否是慢性腎功能衰竭患者最佳手術(shù)方式，仍需要更大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的研究進(jìn)一步證實(shí)。