1例血液透析患者抗菌藥物治療方案分析

張曦 吳婷婷

1上海市松江區(qū)岳陽街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科 201600；2上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科 201600

1 患者資料

患者，女性，68歲，體質(zhì)量76 kg。2020年12月3日因血液透析后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱并伴有一過性暈厥癥狀，即刻測體溫40.5 ℃，遂轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科。體格檢查：血壓121/41 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脈搏 100 次/min ，呼吸 21 次/min，兩肺呼吸音粗，可及散在濕啰音。血常規(guī)示：白細胞計數(shù)（WBC）24.32×109/L↑，中性粒細胞百分比（N%）91.50%↑，C-反應(yīng)蛋白（CRP）121.08 mg·L-1↑，降鈣素原（PCT）2.97 μg·L-1↑；生化示：B型鈉尿肽前體（BNP）＞35 000 pg·ml-1↑，肌酐（Cr）365 μmol·L-1↑；胸部CT：兩肺炎癥。入院診斷：醫(yī)院獲得性肺炎、慢性腎臟病5 期、腎性骨病、心功能Ⅱ～Ⅲ級、2 型糖尿病。既往史：⑴既往高血壓病史9 年，最高血壓160/100 mmHg，2 年前透析后血壓下降，停用降壓藥物；⑵青霉素過敏史；⑶乙肝小三陽病史；⑷9 年前左前臂動靜脈內(nèi)瘺手術(shù)史。

2 藥物治療經(jīng)過

患者醫(yī)院獲得性肺炎診斷明確，2020 年12 月4 日醫(yī)囑予以0.9%氯化鈉100 ml+注射用鹽酸頭孢吡肟（廣州白云山天心制藥股份有限公司，批號190716）1.5 g ivgtt bid，乳酸左氧氟沙星注射劑（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批號1160730）500 mg ivgtt qd 聯(lián)合抗感染治療。同時輔以普伐他汀片20 mg po qn降脂、瑞格列奈片1 mg po tid降糖。

2020 年12 月7 日患者出現(xiàn)多言多語，多動、煩躁不安，即刻測血氣分析：二氧化碳分壓（PaCO2）24.5 mmHg↓，氧分壓（PaO2）79.6 mmHg↓；考慮頭孢吡肟和左氧氟沙星所致精神系統(tǒng)癥狀，停用上述藥物；因患者有青霉素過敏史故更換抗菌藥物為注射用亞胺培南/西司他丁鈉（1∶1）（杭州默沙東制藥有限公司；批號M042884）0.5 g ivgtt q12h，2 d 后患者體溫正常，嗜睡，氣平，無對答，感覺及共濟運動查體不合作。

2020 年12 月10 日患者體溫正常，精神不佳，嗜睡。頭顱CT 示右顳枕葉出血性梗塞灶，腦血管未見明顯異常。血常規(guī)提示：WBC 11.73×109/L↑，N% 77.20%↑，CRP 160.78 mg·L-1↑，PCT 4.98 μg·L-1↑。生化提示：白蛋白（Alb）26.23 g·L-1↓，Cr 527.18 μmol·L-1↑，治療方案不變。

2020 年12 月15 日患者一般情況可，神志清楚，言語流利，對答清楚。血常規(guī)提示：WBC 13.19×109/L ↑，N%64.30%，CRP 20.92 mg·L-1↑，PCT 0.69 μg·L-1↑，血培養(yǎng)結(jié)果陰性；生化提示：Cr 724.95 μmol·L-1↑。

2020 年12 月21 日患者一般情況可，血常規(guī)提示W(wǎng)BC 8.96×109/L，N% 61.70%，CRP 16.61 mg/L ↑ ，PCT 0.21 μg·L-1↑。肺部CT 提示肺部炎癥，較前明顯吸收?？紤]患者細菌感染控制可，其余無殊，予以莫西沙星帶藥出院。

3 治療方案分析及用藥監(jiān)護

3.1 腎功能不全患者抗菌藥物的選擇和劑量調(diào)整醫(yī)院獲得性肺炎是指患者住院期間沒有接受有創(chuàng)機械通氣、未處于病原感染的潛伏期，而于入院48 h后新發(fā)生的肺炎。我國醫(yī)院獲得性肺炎常見致病菌以鮑曼不動桿菌最多，占16.2%～35.8%，銅綠假單胞菌占16.9%～22.0%，金黃色葡萄球菌占8.9%～16.0%，肺炎克雷伯菌占8.3%～15.4%［1］。本例患者因血液透析時寒戰(zhàn)、高熱收入呼吸內(nèi)科，最高體溫40.5 ℃，入科前有一過性暈厥，血常規(guī)檢測提示細菌感染指標(biāo)異常，胸部CT 顯示兩肺炎癥，醫(yī)院獲得性肺炎診斷明確，同時伴發(fā)慢性腎臟病5 期（長期血液透析中）、心功能不全、2 型糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，除考慮常見治病菌外，應(yīng)充分考慮耐藥菌存在可能，故根據(jù)指南，初始治療方案可選擇具有抗銅綠假單胞菌活性的頭孢菌素類、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類制劑單藥治療或聯(lián)合具有抗銅綠假單胞菌活性的喹諾酮類或氨基糖苷類制劑治療，有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染風(fēng)險時可聯(lián)合糖肽類或利奈唑胺［1］。腎功能衰竭時，藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄減少，半衰期延長，易致血藥濃度升高［2］，應(yīng)根據(jù)Cr 清除率（Ccr）及各種血液透析參數(shù)等優(yōu)化給藥方案［3］。

該患者Ccr 15.65 ml·min-1，初始治療方案給予0.9%氯化鈉100 ml+注射用鹽酸頭孢吡肟1.5 g ivgtt bid，乳酸左氧氟沙星注射劑500 mg ivgtt qd 聯(lián)合抗感染治療。頭孢吡肟系第4 代頭孢菌素類抗菌藥物，通過影響細菌細胞壁的合成和代謝達到殺菌作用［4］；左氧氟沙星系第3代喹諾酮類藥物，通過抑制細菌DNA 螺旋酶阻礙DNA 復(fù)制而達到抗菌的作用［5］，從抗菌譜分析，兩藥可以覆蓋醫(yī)院獲得性肺炎常見致病菌，符合指南推薦［1］。

從藥代動力學(xué)特點分析，兩藥雖對腎功能無明顯毒性作用，但二者均主要通過腎排泄，其藥物總消除率與Ccr 密切相關(guān)，可隨腎功能減退而延長，因此在腎功能衰竭時應(yīng)降低給藥劑量［6］。該患者系血液透析患者，根據(jù)頭孢吡肟（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050602，廣州白云山天心制藥股份有限公司）說明書推薦：頭孢吡肟半衰期2.0～3.0 h，85%以原形從腎臟排出，血液透析患者治療第1 天可給予負荷劑量1.0 g，以后每天0.5 g，遇透析日應(yīng)在透析結(jié)束后使用，每天給藥時間盡可能相同。左氧氟沙星（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10970049，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠）藥品說明書提示：半衰期為5.0～7.0 h，87%以原形經(jīng)腎臟排出，腎功能減退患者的半衰期延長，為避免藥物蓄積，應(yīng)進行劑量調(diào)整。血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析患者使用左氧氟沙星，第1次給藥500 mg，此后每48 h給藥250 mg［7］。綜上，該患者初始治療方案給予注射用鹽酸頭孢吡肟1.5 g，每日2次，左氧氟沙星注射劑0.5 g，每日1次，給藥劑量嚴(yán)重超出說明書規(guī)定劑量。

本例患者在2020 年12 月7 日即頭孢吡肟聯(lián)合左氧氟沙星使用3 d 后出現(xiàn)多言多語、多動及煩躁不安等精神癥狀，因頭孢吡肟和左氧氟沙星藥品說明書均明確指出有精神癥狀不良反應(yīng)，且該血透患者給藥劑量嚴(yán)重高于說明書給藥劑量，考慮上述兩藥所致不良反應(yīng)可能后，立即停藥。同時考慮患者青霉素過敏，體溫及感染指標(biāo)未恢復(fù)正常，故調(diào)整抗菌藥物為亞胺培南西司他丁，并根據(jù)Ccr調(diào)整劑量為0.5 g ivgtt q12h，停藥第8 天該患者精神癥狀恢復(fù)正常，血常規(guī)感染指標(biāo)呈下降趨勢，并于2020 年12 月21 日基本恢復(fù)正常。

3.2 頭孢吡肟、左氧氟沙星致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的分析 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價［8］：患者有青霉素過敏史，入院后使用頭孢吡肟、左氧氟沙星3 d后出現(xiàn)多言多語、多動、煩躁不安等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生與用藥存在明確時間關(guān)聯(lián)性；患者出現(xiàn)的多言多語、多動、煩躁不安等癥狀符合頭孢吡肟、左氧氟沙星藥品說明書的已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；停藥第8 天患者精神好轉(zhuǎn)未再出現(xiàn)上述癥狀?；颊邿o精神病史，目前血壓、血糖可控，可排除疾病進展導(dǎo)致上述癥狀可能。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦的關(guān)聯(lián)性評價［8］，該患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)很可能與頭孢吡肟和/或左氧氟沙星有關(guān)。

腎功能衰竭時，藥物排泄速度減慢，血藥濃度升高［2］，不良反應(yīng)風(fēng)險較正常人增高。血液透析是急慢性腎功能衰竭患者腎臟替代治療的方式之一，可有效清除小分子、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物，而分子量大、血漿蛋白結(jié)合率高（＞80%）的藥物則難以清除［9］。本病例中使用的頭孢吡肟相對分子質(zhì)量571.50 D，蛋白結(jié)合率小于5%，左氧氟沙星相對分子質(zhì)量460.41 D，蛋白結(jié)合率30%～40%，因此普通血透效果不佳［10-11］，最終導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度明顯升高，故認(rèn)為是導(dǎo)致本例患者發(fā)生精神癥狀的主要原因。引起不良反應(yīng)的機制可能為：頭孢吡肟化學(xué)結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)可競爭性抑制r-氨基丁酸受體，減少其合成，進而抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)氨基酸的合成和運輸以及Na+、K+-ATP 酶使靜息膜電位降低，導(dǎo)致中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)［12］。左氧氟沙星分子結(jié)構(gòu)上有疏水性氟原子，易透過血腦屏障，抑制腦內(nèi)r-氨基丁酸與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)的興奮性增加，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［13］。國內(nèi)亦有較多文獻報道了兩藥的精神系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)［14-16］。張海寧等［17］研究發(fā)現(xiàn)，頭孢吡肟引起的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)系頭孢類抗菌藥物中比例最高的品種，發(fā)生率約為41.5%；單愛蓮等［18］在對左氧氟沙星不良反應(yīng)國內(nèi)外文獻分析中發(fā)現(xiàn)以中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身性損害、肌肉骨骼肌系統(tǒng)損害為主，占全部不良反應(yīng)的68.57%，不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥劑量、療程和聯(lián)合用藥有關(guān)。

4 總 結(jié)

慢性腎功能不全需要血液透析的老年患者抗感染治療時，治療方案應(yīng)個體化，藥物選擇多通道代謝的藥物為佳，選擇經(jīng)腎臟排泄的藥物應(yīng)根據(jù)Crr 調(diào)整給藥劑量或者延長給藥間隔，否則易導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積，血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)風(fēng)險。臨床藥師在診療過程中除關(guān)注藥物療效外，應(yīng)同時關(guān)注藥品不良反應(yīng)，將其作為藥學(xué)監(jiān)護重點，為患者提供安全、有效的藥學(xué)服務(wù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。