Ⅰ型和Ⅲ型干擾素抗病毒作用機(jī)制的研究進(jìn)展

金麗 ，蘇強(qiáng) 綜述，周建華 ，馬忠仁 審校

1.西北民族大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究中心，甘肅蘭州730030；2.西北民族大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅蘭州730030；3.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院，甘肅蘭州730070

免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵抗病毒感染的重要天然屏障。當(dāng)病毒侵襲機(jī)體時(shí)，會(huì)迅速誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素（interferon，IFN），作為主要抵抗病毒的細(xì)胞因子，在病毒的復(fù)制及傳播過程中對(duì)病毒進(jìn)行抑制。受到病毒侵染的靶細(xì)胞通過模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）來鑒別不同病原體的特定的保守分子結(jié)構(gòu)（如病毒雙鏈RNA 或基因組）。病毒與特定的受體結(jié)合后，IFN 可激活 JAK ／ STAT 信號(hào)通路，從而產(chǎn)生 IFN 刺激基因（interferon stimulated gene，ISG）。ISG 能夠使生發(fā)細(xì)胞及其周圍的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭共《緺顟B(tài)，同時(shí)能夠介導(dǎo)免疫細(xì)胞協(xié)助機(jī)體對(duì)病毒進(jìn)行清除［1］。目前主要認(rèn)為IFN 存在3 種類型，其中幾乎所有類型細(xì)胞均可產(chǎn)生Ⅰ型IFN（Ⅰ型家族已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 IFNα、IFNβ、IFNδ、IFNε、IFNζ、IFNκ、IFNτ 及IFNω），而其對(duì)應(yīng)的特定結(jié)合受體為異源二聚體（IFNAR1／IFNAR2）；Ⅱ型IFN 僅能由免疫細(xì)胞產(chǎn)生；Ⅲ型IFN 雖然可被所有細(xì)胞產(chǎn)生，但其結(jié)合的特異性異源二聚體受體（IFNLR1 ／ IL10Rβ）中的 IFNLR1亞基僅在上皮細(xì)胞或免疫細(xì)胞上表達(dá)，這就導(dǎo)致Ⅲ型 IFN 具有細(xì)胞依賴性［2-3］。在 3 種類型 IFN 抵抗病毒侵染的眾多研究中，Ⅱ型IFN 近年來才逐漸被關(guān)注。在登革熱病毒感染過程中，當(dāng)小鼠喪失Ⅰ型IFN 表達(dá)能力時(shí)，Ⅱ型IFN 可以不依賴于IFN 調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)的信號(hào)通路持續(xù)表達(dá)［4］。人皰疹病毒Ⅲ型侵染皮膚時(shí)，Ⅱ型IFN 在抗病毒侵染過程中的活性明顯高于Ⅰ型IFN，且Ⅱ型IFN 介導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)病毒進(jìn)行了有效清除［5］。相對(duì)Ⅱ型IFN，Ⅰ型和Ⅲ型相對(duì)較多，二者在天然抗病毒免疫中具有重要地位。本文著重介紹近年來Ⅰ型和Ⅲ型IFN 在免疫調(diào)節(jié)及抗病毒領(lǐng)域方面的最新研究進(jìn)展，以期為IFN 介導(dǎo)相關(guān)免疫的研究提供參考。

1 Ⅰ型和Ⅲ型IFN 的活化

以 IFNα ／ β 為代表的Ⅰ型 IFN 無論是在免疫系統(tǒng)自身防御還是臨床治療上均已成為重要的抗病毒手段。在病毒侵染初期，IFNβ 最先被細(xì)胞分泌產(chǎn)生相關(guān)抗病毒活性，但其半衰期較短，隨后IFNα 表達(dá)水平提高并在機(jī)體抗病毒過程中發(fā)揮長效作用。當(dāng)病毒RNA 形成的雙鏈結(jié)構(gòu)被細(xì)胞內(nèi)體吞噬后，機(jī)體內(nèi)多種模式受體識(shí)別并激活相應(yīng)的免疫信號(hào)通路。RIG-I 樣受體（RIG-I like Receptor，RLR）屬于DexD／H 盒的RNA 解旋酶家族成員，其成員有RIG-I、LGP2 及MDA-5，是一類激活Ⅰ型IFN 的重要模式識(shí)別受體，在細(xì)胞質(zhì)中負(fù)責(zé)識(shí)別病毒性RNA 序列的胞內(nèi)感受器［6］。當(dāng)靶細(xì)胞缺乏RIG-I 受體表達(dá)時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)各種病毒侵染的敏感性增強(qiáng)。雖然RIG-I受體在細(xì)胞中表達(dá)量減少對(duì)小RNA 病毒科成員的病毒增殖影響不大，但MDA5 在抗擊這些病毒侵染的細(xì)胞過程中發(fā)揮著重要作用，如西尼羅河病毒，不僅是RIG-I 受體識(shí)別的靶標(biāo)，同時(shí)也是MDA5 識(shí)別的對(duì)象。當(dāng)LGP2 在體外培養(yǎng)細(xì)胞中過表達(dá)后，能夠明顯抑制病毒侵染后誘導(dǎo)IFN 基因表達(dá)的能力。RIG-I、MDA5 和LGP2 在病毒侵染機(jī)體過程中發(fā)揮的免疫學(xué)功能各不相同，這可能與其蛋白質(zhì)序列結(jié)構(gòu)存在差異有關(guān)，其中RIG-I 和MDA5 在N-末端含有 2 個(gè) CARD（caspase activation and recruitment domain，CARD）結(jié)構(gòu)域，三者又均含有 DExD ／ H（helicases）RNA 解旋酶結(jié)構(gòu)域和 C-末端結(jié)構(gòu)域［7］。

對(duì)于激活Ⅰ型IFN 表達(dá)的信號(hào)通路來說，經(jīng)典途徑一般均是通過模式識(shí)別受體在外源刺激作用下，介導(dǎo)TBK1 激酶促進(jìn)IFN 調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的磷酸化和轉(zhuǎn)錄水平，磷酸化修飾后的IRF3 形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)Ⅰ型IFN 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。而在TBK1 激酶和IRF3 活化時(shí)，又需要腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（tumor necrosis factor receptor-associated factors，TRAF）的參與來實(shí)現(xiàn)相關(guān)免疫受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，并且TRAF2 和TRAF3 在激活Ⅰ型IFN 的過程中，發(fā)揮著重要作用且具有細(xì)胞特異性［8］。為了清除機(jī)體內(nèi)的病毒，Ⅰ型IFN 與IL-10 相互作用形成一種平衡穩(wěn)態(tài)來減少機(jī)體免疫病理變化［9］。相對(duì)于Ⅰ型IFN 的發(fā)現(xiàn)和研究情況來說，Ⅲ型IFN（IFNλ）在2003 年被按照一類新型白介素來命名（IL-28a、IL-28b 及 IL-29），稍后又有第 4 個(gè)成員（IFNL4 基因的表達(dá)產(chǎn)物 IFNλ4）被發(fā)現(xiàn)，雖然 IFNL4 與 IFNL3 基因（表達(dá)產(chǎn)物為 IFNλ3）在基因組中的物理位置很近，但二者氨基酸相似度卻僅有30%［10］。IFNλ 產(chǎn)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過與其受體復(fù)合物結(jié)合來實(shí)現(xiàn)，該復(fù)合物由細(xì)胞表面特異性的 IFNλR1 及與IL-10 相關(guān)的細(xì)胞因子共有的受體 IL-10R2 組成。并且通過JAK-STAT 信號(hào)通路對(duì)此進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，以充分發(fā)揮其生物學(xué)功能［11］。Ⅲ型IFN 曾被公認(rèn)為是由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的最為重要的細(xì)胞因子，不但可在受病毒感染的黏膜部位起到抗病毒免疫作用，而且在分泌Ⅲ型IFN 部位的黏膜處形成一層保護(hù)膜，來防止其他致病微生物的進(jìn)入；近年來發(fā)現(xiàn)Ⅲ型IFN 在很多免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞）中也能夠產(chǎn)生，并且參與一些炎癥反應(yīng)［12］。有研究表明，IL-28b 是組織炎癥與纖維化的預(yù)測(cè)因子［13］。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）侵染多能干細(xì)胞后，可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生大量Ⅰ型和Ⅲ型IFN 來抵抗HCV 的侵染，并且兩種IFN 發(fā)揮的抗病毒效應(yīng)可能相同，但之后發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型IFN 在抗病毒過程中起著急先鋒作用，Ⅲ型IFN 相對(duì)抗病毒效應(yīng)較為溫和，提示病毒可能在侵染誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅲ型IFN 的同時(shí)，在抗病毒免疫反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮效力［14］。

不同病毒在侵染機(jī)體后，機(jī)體免疫系統(tǒng)同時(shí)可誘導(dǎo)分泌Ⅰ型和Ⅲ型IFN，而這些免疫學(xué)過程需要一系列調(diào)節(jié)因子和轉(zhuǎn)錄因子的參與才能實(shí)現(xiàn)。當(dāng)受侵染細(xì)胞所含有的模式識(shí)別受體對(duì)病毒產(chǎn)物刺激后，才能開啟IFN 的分泌表達(dá)。其中，細(xì)胞核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）和 IRF 在其誘導(dǎo)過程中起到核心作用。如RNA 病毒在自身病毒基因復(fù)制過程中產(chǎn)生雙鏈結(jié)構(gòu)時(shí)，位于胞質(zhì)內(nèi)的RIG-I 與MDA5 分子中串聯(lián)的CARD 結(jié)構(gòu)域，能夠識(shí)別雙鏈RNA 信號(hào)分子并且活化后可與IFNβ 啟動(dòng)子刺激基因 1（interferon-β promoter stimulator，IPS-1）相互作用，然后與不同信號(hào)分子接頭相互作用從而產(chǎn)生不同信號(hào)蛋白激酶，最終激活 IRF3 ／ 7 或 NF-κB 轉(zhuǎn)錄過程來轉(zhuǎn)錄ISG。而對(duì)于DNA 病毒來說，其DNA 基因組可在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)被DNA 依賴性IRF 激活物（DNA-dependent activator of IFN-regulatory factor，DAI）識(shí)別，開啟IFN 的轉(zhuǎn)錄過程，以水皰-帶狀皰疹病毒侵染真皮細(xì)胞為例，在DAI 分子識(shí)別病毒DNA 信號(hào)分子后，STING 分子被活化，進(jìn)而促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型IFN 基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)［15-16］。雖然病毒侵染激活I(lǐng)FN 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路呈現(xiàn)多樣化，但在病毒感染細(xì)胞中，NF-κB和IRF 分子家族是誘發(fā)Ⅰ型和Ⅲ型IFN 分泌表達(dá)的重要信號(hào)分子。

自從確定了Ⅲ型IFN 的主要免疫學(xué)功能以及經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后，一些Ⅰ型及Ⅲ型IFN 在抗病毒活性記憶免疫調(diào)節(jié)方面的相似性與差異性即成為研究的主要方向。在Ⅰ型IFN 家族中，IFNα 啟動(dòng)子均含有IRF 結(jié)合位點(diǎn)，負(fù)責(zé)誘導(dǎo)IFNα 基因的轉(zhuǎn)錄活化；而IFNβ 啟動(dòng)子的活化過程則需要通過一個(gè)由IRFs、NF-κB、ATF2 ／ c-Jun 和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子組成的復(fù)合物來激活，但I(xiàn)FNβ 仍然是Ⅰ型IFN 家族成員中對(duì)病毒侵染免疫學(xué)應(yīng)答最迅速的細(xì)胞因子。相比于Ⅰ型IFN 家族成員啟動(dòng)子序列結(jié)構(gòu)的多樣性，4 種Ⅲ型IFN 家族成員的啟動(dòng)子區(qū)域中均含有NF-κB 及IRF結(jié)構(gòu)位點(diǎn)。但 IFNλ1 和 IFNλ2（IL-28a ／ b）對(duì)應(yīng)的啟動(dòng)子區(qū)主要由IRF7 介導(dǎo)激活下游通路的轉(zhuǎn)錄基因組成，而IFNλ3（IL-29）基因的轉(zhuǎn)錄激活過程中，IRF3與其啟動(dòng)子相互作用是主要調(diào)節(jié)因素。此外，IL-29啟動(dòng)子存在NFκB 結(jié)合位點(diǎn)，增加了獨(dú)立于IRF3 和IRF7 外激活I(lǐng)L-29 編碼基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)機(jī)制。IRF在Ⅰ型IFN 活化過程中的作用更加顯著，而NF-κB卻在Ⅲ型IFN 活化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)也體現(xiàn)了Ⅰ型和Ⅲ型IFN 在轉(zhuǎn)錄激活方面遺傳進(jìn)化的差異性。

2 Ⅰ型和Ⅲ型IFN 在天然免疫反應(yīng)中的抗病毒作用

Ⅰ型和Ⅲ型IFN 在抗病毒反應(yīng)方面中均為參與天然免疫反應(yīng)的重要因子。雖然Ⅲ型IFN 在黏膜免疫中發(fā)揮明顯作用，但對(duì)于女性生殖道黏膜，在對(duì)抗病原體侵入過程中，Ⅰ型IFN 發(fā)揮著關(guān)鍵的天然免疫活性［17］。通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析西尼羅河病毒侵染細(xì)胞后Ⅰ型IFN 的應(yīng)答效果發(fā)現(xiàn)，IFNβ 轉(zhuǎn)錄水平呈現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定且非依賴病毒RNA 水平的變化而波動(dòng)，且Ⅰ型IFN 家族不同成員編碼基因轉(zhuǎn)錄水平均呈現(xiàn)多樣性和復(fù)雜性［18］。機(jī)體發(fā)育早期遭受病毒侵染誘導(dǎo)產(chǎn)生的Ⅰ型IFN，在某種程度上對(duì)機(jī)體有害且能夠造成病理損傷，但人體在長期進(jìn)化發(fā)育過程中可通過IFN 調(diào)節(jié)基因來介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的抗病毒活性，從而最大程度保護(hù)機(jī)體免受Ⅰ型IFN 抗病毒過程中造成的免疫損傷［19］。當(dāng)病毒侵染細(xì)胞后，免疫系統(tǒng)啟動(dòng)以IFN 為基礎(chǔ)的抗病毒反應(yīng)過程中，包含 IRF、NF-κB、ISGF3、JAK-STAT 及 ISG 在內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)及效應(yīng)物的基因轉(zhuǎn)錄的有序性，均是由Ⅱ型RNA 聚合酶負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄復(fù)制而成，從而保證抗病毒反應(yīng)的順利進(jìn)行［20］。Ⅲ型IFN 在抗病毒方面與Ⅰ型IFN 有很多相似的地方。以HepG2 細(xì)胞為感染模型，重組表達(dá)的人源Ⅲ型IFN（IL-29 和IL-28a）能夠降低單純皰疹病毒對(duì)細(xì)胞致病力以及有效減弱病毒自身子代病毒復(fù)制的能力。雖然Ⅰ型與Ⅲ型IFN 在抗病毒過程中呈現(xiàn)的免疫學(xué)效應(yīng)具有很高的相似性，但二者在作用的效應(yīng)靶細(xì)胞上仍存在一些差異。Ⅰ型IFN 的特異性受體亞基IFNARs在哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面普遍存在，而Ⅲ型IFN 對(duì)應(yīng)的特異性受體亞基IL-28Rα，僅在上皮細(xì)胞或免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）表面呈現(xiàn)高豐度表達(dá)。因此，Ⅲ型IFN 在上皮細(xì)胞為主的黏膜組織中發(fā)揮的免疫學(xué)功能更加顯著。

隨著細(xì)胞-病毒感染模型在Ⅲ型IFN 體外免疫學(xué)研究的深入，病毒-小鼠感染模型為開展Ⅲ型IFN在體內(nèi)的抗病毒功能的研究提供了重要平臺(tái)。當(dāng)皰疹類病毒感染小鼠后，利用重組表達(dá)的Ⅲ型IFN 進(jìn)行抗病毒治療，可明顯抑制不同種類痘病毒在小鼠黏膜組織中的增殖。腮腺炎病毒RNA 基因組被RIG-I和MAVS 模式識(shí)別受體識(shí)別后，活化的IRF3 啟動(dòng)Ⅰ型和Ⅲ型IFN 基因的轉(zhuǎn)錄，最后使機(jī)體進(jìn)入抗病毒狀態(tài)［21］。以缺陷型Ⅰ型 IFN 特異性受體（IFNAR-／-）轉(zhuǎn)基因小鼠為研究對(duì)象，在流感病毒侵染小鼠后，利用重組表達(dá)的Ⅲ型IFN 對(duì)小鼠進(jìn)行抗病毒治療，患鼠肺部可有效建立對(duì)流感病毒侵染的抗病毒屏障［22］。在天然免疫過程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子酪氨酸激酶 2（tyrosine kinase 2，TYK2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性受到抑制時(shí)，Ⅰ型IFN 抗病毒效果迅速下降，但Ⅲ型IFN 與NK 細(xì)胞發(fā)揮的抗病毒效果仍然有效［23］。

針對(duì)Ⅰ型和Ⅲ型IFN 介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)，在病毒長期進(jìn)化過程中也逐步建立起一套適合自身免疫逃避的策略，如通過自身病毒蛋白產(chǎn)物來阻遏抗病毒免疫信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而明顯減弱機(jī)體天然免疫反應(yīng)對(duì)病毒侵染的抵抗效果。埃博拉病毒VP24 蛋白通過抑制IRF3 活性使IFN 基因的轉(zhuǎn)錄水平降低，而單純皰疹病毒借助自身VP11 ／ 12 蛋白產(chǎn)物阻斷IFN 基因激活因子（stimulator of interfe-ron genes，STING）依賴的DNA 感受器對(duì)病毒的識(shí)別實(shí)現(xiàn)免疫逃避［24］。口蹄疫病毒侵染靶細(xì)胞產(chǎn)生的多種非結(jié)構(gòu)蛋白，可在IFN 轉(zhuǎn)錄激活、ISG 表達(dá)活化及機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)特異性分化等方面進(jìn)行多種干擾和阻遏，從而有效逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)病毒侵染增殖的監(jiān)控和清除［25］。

3 Ⅰ型和Ⅲ型IFN 在適應(yīng)性免疫中的免疫調(diào)節(jié)

當(dāng)IFN 介導(dǎo)的信號(hào)通路被病毒蛋白產(chǎn)物阻遏后，機(jī)體產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫反應(yīng)（adaptive immune Response）在抗病毒過程中起到了決定性作用。與Ⅰ型IFN 相比，Ⅲ型IFN 除了在天然免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮抗病毒功能外，還參與調(diào)節(jié)病原微生物侵入機(jī)體后引發(fā)的適應(yīng)性免疫過程（局部感染引發(fā)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)尤為突出）［26］。對(duì)于外周血單核細(xì)胞而言，IFNλ3 誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌表達(dá)促炎細(xì)胞因子（proinflammatory cytokine）。黏膜免疫在人類免疫防御系統(tǒng)中占有重要地位，而IFNλ 在黏膜免疫反應(yīng)中通過抑制輔助性T 細(xì)胞2 型而促進(jìn)輔助性T 細(xì)胞1 型分化增殖來實(shí)現(xiàn)抗病毒作用。在具有免疫負(fù)調(diào)控效應(yīng)的T 細(xì)胞分化過程中，DC 細(xì)胞可識(shí)別并結(jié)合Ⅲ型IFN 與其特異性受體形成的復(fù)合物，活化耐受性CD4+、CD25+、Foxp3+調(diào)節(jié) T 細(xì)胞（Treg）的增殖過程。與輔助性T 細(xì)胞調(diào)節(jié)Ⅰ型IFN 的產(chǎn)生機(jī)制不同，Ⅲ型IFN能促使DC 細(xì)胞成熟、誘導(dǎo)T 細(xì)胞分化增殖并降低Treg 細(xì)胞的分化增殖能力［2］。此外，Ⅲ型 IFN 還能特異性調(diào)節(jié)輔助性T 細(xì)胞的活性，從而使IL-4 和IL-13 的表達(dá)水平降低，進(jìn)而在1 型和2 型輔助性T 細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡中使未成熟的輔助性T 細(xì)胞傾向于1 型分化。由于IFNλ 受體存在于人源CD4+T 細(xì)胞和記憶CD4+T 細(xì)胞表面，IFNλ 能夠抑制中樞記憶T 細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)記憶T 細(xì)胞［27］。Ⅲ型與Ⅰ型IFN 具有相似的刺激TLR 介導(dǎo)的B 細(xì)胞分化增殖的能力，并且能夠提高抗體的分泌水平，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體體液免疫［28］。利用 IFNλ2（IL-28b）作為疫苗佐劑后，IL-28比IL-12 更具有調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的能力，并且IL-28 能夠增加脾臟內(nèi)CD8+T 細(xì)胞數(shù)量，從而提高特異性抗原從CD8+T 細(xì)胞的脫顆粒效果。這一特點(diǎn)為進(jìn)一步開發(fā)Ⅲ型IFN 作為臨床治療制劑或免疫疫苗佐劑提供了新的思路和方向。當(dāng)病毒侵染機(jī)體后，機(jī)體誘導(dǎo)產(chǎn)生的Ⅲ型IFN 誘導(dǎo)輔助性T 細(xì)胞1型的分化成熟并抑制輔助性T 細(xì)胞2 型的形成，誘導(dǎo)T 細(xì)胞呈現(xiàn)抗病毒活性。在HCV 感染急性期，一旦IL-28b 基因被活化，其多態(tài)性（polymorphism）將會(huì)間接調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的生物學(xué)表型以及免疫學(xué)功能，從而使IFNλ 與自然殺傷細(xì)胞組成抗擊HCV侵染的免疫防線［29］。

4 Ⅰ型和Ⅲ型IFN 在一些疾病治療中的應(yīng)用

Ⅰ型IFN 除了在抗病毒侵染方面功能強(qiáng)大外，在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎癥反應(yīng)及維持機(jī)體生理動(dòng)態(tài)平衡方面也發(fā)揮著重要作用。如IFNβ 是一種臨床治療多發(fā)性硬化疾?。╩ultiple sclerosis）的免疫治療劑，但在利用IFNβ 治療的過程中，患者出現(xiàn)了藥物誘導(dǎo)型肺部動(dòng)脈高壓的不良反應(yīng)；而IFNα 在臨床治療胰腺癌的過程中，其自身發(fā)揮出的免疫調(diào)節(jié)作用與抗細(xì)胞分化功能有效緩解了患者的患病程度［30-31］。在治療過敏引起的哮喘類疾病的能力上，Ⅲ型IFN 比Ⅰ型IFN 的不良反應(yīng)小且療效明顯。利用病毒-細(xì)胞感染模型研究Ⅲ型IFN，發(fā)現(xiàn)其在抵抗鼻病毒侵染人源支氣管上皮細(xì)胞方面能力突出，且通過抑制病毒復(fù)制可有效降低由病毒導(dǎo)致的哮喘類病癥的臨床癥狀。進(jìn)一步利用小鼠模型開展的Ⅲ型IFN 在治療過敏性哮喘及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)中，外源重組表達(dá)的IFNλ1（IL-28a）對(duì)哮喘臨床癥狀具有顯著的緩解作用，而IFNλ3（IL-29）對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有顯著療效［32-33］。這為利用Ⅲ型IFN 作為免疫調(diào)節(jié)劑及臨床藥物的候選者提供了依據(jù)。鼠源Ⅲ型IFN 在黃熱病毒侵染小鼠后可以通過增強(qiáng)血腦屏障的完整性來間接降低病毒透過血腦屏障的能力，進(jìn)而減輕小鼠的神經(jīng)癥狀［34］。目前，Ⅲ型IFN 在體內(nèi)抗病毒的相關(guān)研究結(jié)果僅局限于小鼠-病毒感染模型，但靈長類動(dòng)物與嚙齒類動(dòng)物在生理構(gòu)造上仍存在一些物種差異，相關(guān)研究結(jié)果僅能作為臨床治療的參考依據(jù)。如Ⅲ型IFN 特異性受體亞基IL-28Rα鏈在人肝細(xì)胞存在，人源Ⅲ型IFN 在肝臟抗病毒侵染中發(fā)揮重要作用，但鼠源Ⅲ型IFN 對(duì)鼠肝臟細(xì)胞的免疫學(xué)效果較差。對(duì)于人源IFNλ4 來說，自身氨基酸序列中的關(guān)鍵位點(diǎn)（如P70S、L79F 及L154E）的變異也會(huì)影響其在患者體內(nèi)對(duì)病毒（如寨卡病毒、HCV、流感病毒和腦心肌炎病毒）清除的免疫學(xué)效果［35］。此外，IFNλ2（IL-28b）基因上的單核苷酸多態(tài)性同樣對(duì)慢性感染HCV 患者體內(nèi)清除病毒效果的差異起到不可忽視的作用。在研究寨卡病毒致病機(jī)制的過程中發(fā)現(xiàn)，缺乏IFNλ 信號(hào)通路的胎兒會(huì)提高胎盤和胎兒中的病毒載量，但當(dāng)利用IFNλ1 進(jìn)行治療性干預(yù)后，病毒載量在胎兒體內(nèi)顯著降低［36］。在一些自身免疫性疾病的治療中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）的發(fā)生發(fā)展強(qiáng)度與患者體內(nèi)IFNλ2 表達(dá)水平呈顯著相關(guān)性［37］。但由于IFNλ 在一些自身免疫性疾?。ㄈ缋钳從I炎）中扮演著重要的免疫調(diào)節(jié)者的角色，并且在IFNα 對(duì)癥治療后，血液和病變組織中表達(dá)水平明顯下降的前提下，IFNλ 在相應(yīng)組織中的表達(dá)水平依舊很高，并且很大程度上干擾治療效果。此外，Ⅰ型和Ⅲ型IFN 還是一大類腸道病毒（如呼腸孤病毒、諾如病毒及輪狀病毒）潛在的治療性免疫調(diào)節(jié)劑。人類腸道在與外界環(huán)境微生物相互作用的過程中起著不可或缺的作用，Ⅰ型IFN 在腸道黏膜免疫反應(yīng)過程中同樣發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)因子的作用［38］。同時(shí)，自噬蛋白（autophagy protein）在腸道細(xì)胞中的表達(dá)會(huì)影響Ⅰ型IFN 調(diào)節(jié)腸道微生物菌群來對(duì)外界環(huán)境的變化做出免疫應(yīng)答，這對(duì)于病原微生物侵染腸道細(xì)胞后，引發(fā)細(xì)胞自噬等免疫反應(yīng)會(huì)對(duì)機(jī)體通過干擾素-腸道菌群相互作用來制衡病原微生物的免疫效果發(fā)揮不良影響［39］。這些研究成果為以Ⅲ型IFN為免疫調(diào)節(jié)型藥物的研發(fā)提供了可以借鑒的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5 小 結(jié)

自從IFN 家族成員被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)以來，不同類型IFN 展示出的特異性免疫效應(yīng)，對(duì)高等動(dòng)物抗擊病原微生物侵襲建立了堅(jiān)實(shí)的天然免疫防線。其中，Ⅰ型和Ⅲ型IFN 在免疫學(xué)效應(yīng)和免疫應(yīng)答方面既表現(xiàn)出高度相似性，又表現(xiàn)出IFN 家族成員所具有的特異性。由于Ⅲ型IFN 大量表達(dá)于黏膜組織上皮細(xì)胞中，為能夠突破Ⅰ型IFN 建立的免疫防線提供補(bǔ)充應(yīng)答的能力。除了抗病毒免疫應(yīng)答外，Ⅰ型和Ⅲ型IFN 均可作為免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)機(jī)體不同免疫細(xì)胞的增殖和分化進(jìn)行特異性調(diào)節(jié)，從而使機(jī)體免疫系統(tǒng)及時(shí)調(diào)整對(duì)病原微生物的免疫抵抗作用，為臨床治療慢性疾病和免疫性疾病提供良好的思路。