補充維生素D 對代謝綜合征影響的研究進展

陶亞玲，湯旭磊，關(guān)聰會

（蘭州大學第一醫(yī)院，甘肅 蘭州730000）

代謝綜合征是中心性肥胖、糖尿病或者糖代謝受損、血脂紊亂、高血壓、高尿酸血癥等一系列代謝紊亂聚集發(fā)病的綜合征，其終點事件發(fā)生率高，特別是心腦血管事件已位居死亡三大原因之首，嚴重威脅人類健康。維生素D 是一種具有多種功能的脂溶性維生素，補充維生素D 是否可以改善代謝綜合征狀態(tài)，現(xiàn)有研究結(jié)論不一致。本文綜述研究維生素D 對代謝綜合征的影響。

1 維生素D 與代謝綜合征

維生素D（Vitamin D，VD）是體內(nèi)具有多種功能的一類脂溶性維生素，人體80%～90% 的VD 由皮膚經(jīng)紫外線照射合成，10%～20% 從深海魚等食物中獲得。在全球范圍內(nèi)估計約30%～80%的兒童和成人存在嚴重的VD 缺乏［1］。發(fā)揮生理作用的VD 主要是其活性產(chǎn)物1，25-二羥基維生素D3［1，25（OH）2D3］，是由VD 經(jīng)肝、腎的2 次羥化生成，其生物學效應可以通過結(jié)合靶器官處的VD 受體（vi?tamin D receptor，VDR）介導［2］。由于1，25（OH）2D3在循環(huán)中半衰期較短，不能準確反映VD 的濃度，而25-羥維生素D［25（OH）D］循環(huán)濃度最高，且半衰期長，因此，是臨床衡量VD 營養(yǎng)狀態(tài)的最穩(wěn)定指標［3］。 2011 年內(nèi)分泌學會將25（OH）D 低于20 ng/mL 定義為VD 缺乏，VD 充足為25（OH）D≥30 ng/mL，介于二者之間為VD 不足［4］。近年來隨著對疾病研究的不斷深入及流行病學資料的積累，發(fā)現(xiàn)VD 不僅參與鈣磷代謝，還與代謝綜合征（MS）、心血管疾病、癌癥、自身免疫性疾病、抑郁癥、癡呆等多種疾病有關(guān)。VD 缺乏被認為可能通過促進炎癥反應、增加胰島素抵抗、促進脂肪細胞分化、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、影響脂質(zhì)代謝，從而參與代謝綜合征各組分的發(fā)病。

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一系列代謝紊亂聚集發(fā)病的臨床癥候群，包括中心性肥胖、血脂異常、糖尿病或者糖代謝受損、高血壓等［5］，已然成為世界范圍內(nèi)不斷升級的公共衛(wèi)生問題。近年來，全球范圍內(nèi)MS 的發(fā)病率不僅逐年增長，且發(fā)病逐漸年輕化，在成年人群中患病率高達20%～30%［6］。一項Meta 分析顯示2014～2017 我國居民代謝綜合征患病率為21.90%；東部地區(qū)患病率為23.60%，中部地區(qū)為22.40%、西部地區(qū)為19.30%；其中，男性的患病率為21.30%，女性患病率21.00%［7］。研究發(fā)現(xiàn)，MS 會增加慢性疾病的發(fā)生風險，其終點事件發(fā)生率高，特別是心腦血管事件已位居死亡三大原因之首，嚴重威脅人類健康［8］。國內(nèi)外大量研究及調(diào)查分析表明，VD 缺乏與MS及其各組分的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，需要更多的研究發(fā)現(xiàn)二者的關(guān)系，而且需明確VD 補充治療對MS 的影響。然而，目前部分觀察性研究及動物實驗提示補充VD 可以改善代謝綜合征狀態(tài)，但現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)有部分相互矛盾的證據(jù)，其機制尚未得到臨床試驗的證實。本文將系統(tǒng)回顧目前研究進展。

2 VD 缺乏與代謝綜合征各組分的關(guān)系

2.1 VD 缺乏與肥胖

肥胖是體內(nèi)脂肪的過度蓄積和（或）分布異常，常由多種因素相互作用引起。近年來，全球及中國范圍內(nèi)肥胖發(fā)病率呈明顯上升趨勢，是世界范圍內(nèi)的一個重大健康問題，尤其是向心性肥胖［9］。大量國內(nèi)外研究表明VD 缺乏與肥胖存在相關(guān)性，但是否存在因果關(guān)系尚不清楚。在肥胖人群中VD 缺乏的患病率很高［10］，這可能與肥胖人群中血清VD 攝入不足、生物利用度低、血清高甲狀旁腺激素水平、體積稀釋及日照時間短導致內(nèi)源性VD 合成下降等有關(guān)［10］。同時，VD 缺乏可導致肥胖，而數(shù)據(jù)分析顯示，臨床給予補充VD 對體脂質(zhì)量及體重的影響尚不確定。波蘭一項正在進行的對參與綜合減肥計劃的VD 缺乏兒童給予補充VD 的臨床試驗，初步結(jié)果表明肥胖或超重兒童經(jīng)VD 治療后，其BMI 及脂肪含量明顯下降，而需要進一步研究來證實長期補充VD 治療的效果［11］。一項有218 名肥胖或超重婦女參加的隨機雙盲試驗表明，減肥期間補充VD未能顯著減輕超重和肥胖受試者的體重［12］。此外，Major 等［13］進行的為期15 周的減肥研究，結(jié)果表明每日鈣含量低的超重或肥胖婦女每日攝入600 mg Ca+1 100 IU VD 可促 進HDL-L、TG 和TC 的有益變化，但對體重沒有影響。動物實驗研究表明維生素D3在調(diào)節(jié)脂肪組織炎癥反應中起核心作用，維生素D3通過抑制脂肪組織單核巨噬細胞的浸潤、減少促炎癥細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 等）的釋放，降低肥胖機體脂肪組織炎性狀態(tài)，從而改善肥胖狀態(tài)［14］。而一項評估補充VD 對肥胖和超重受試者中選定的炎癥標志物影響的Meta 分析表明補充VD 對肥胖和超重受試者中選定的炎癥標志物濃度變化無顯著影響［15］。一項隨機對照試驗研究表明補充VD 并不能增加超重和肥胖青少年的血清25（OH）D 水平和改變炎癥標志物濃度［16］。這些發(fā)現(xiàn)表明，即使肥胖與VD 缺乏有關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)并不是雙向的。因此，是否應該重新考慮一下VD 與肥胖的因果關(guān)系。

2.2 VD 缺乏與胰島素抵抗、2 型糖尿病

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰島素分泌不足和（或）胰島素生物學效應降低導致的代謝性疾病，慢性高血糖為其特征表現(xiàn)，可引起糖、蛋白質(zhì)和脂肪等代謝紊亂。目前，大多數(shù)研究已經(jīng)評估了血清VD 與糖代謝之間的相關(guān)性，我們團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D 水平與空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）呈負相關(guān)［17］，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致，表明低25（OH）D 水平會增加T2DM 的風險，但關(guān)于VD 補充對血糖水平及胰島素抵抗的影響，報告了不一致的結(jié)果［18］。WU 等［19］的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，在VD 缺 乏 的T2DM 患 者 中，補 充VD 可 使HbA1c、FBG 的水平降低，同一研究還發(fā)現(xiàn)，在非肥胖T2DM 患者中，補充VD 也可使HbA1c 的水平明顯降低，提示

補充VD 能有效改善VD 缺乏或非肥胖T2DM患者的血糖控制。金雨［20］研究了VD 聯(lián)合降糖藥對初診T2DM 患者的治療，結(jié)果顯示初診T2DM 患者經(jīng)過VD 聯(lián)合降糖藥的治療，空腹血糖（FPG）、HbA1c 的水平顯著降低，提示VD 具有協(xié)同降糖藥降血糖的作用。然而，一項前瞻性隨機對照研究結(jié)果［21］表明，T2DM 患者的胰島功能及胰島素抵抗未因 大 劑 量VD 的 補 充 而 改 善。Moreira-Lucas 等［22］針對VD 缺乏的糖尿病患者進行了雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，歷時24 周，研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，VD 補充組的FBG、胰島素敏感性及胰島β 細胞功能無明顯改善。Krul-Poel 等［23］對23 項隨機對照試驗研究進行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，就目前而言短期VD補充對T2DM 患者血糖控制及HbA1c 無明顯改善作用，但能改善HbA1c≥9% 的T2DM 患者的血糖控制。這些對比研究結(jié)果表明，VD 在T2DM 發(fā)病機制中的作用尚不完全清楚，VD 補充劑是否在預防、改善糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起作用，仍需進一步更大規(guī)模人群的前瞻性臨床研究證實。

2.3 VD 缺乏與高血壓

高血壓是一種全身性疾病，涉及動脈和心肌結(jié)構(gòu)改變，與血管內(nèi)皮障礙、血管收縮和血管重塑有關(guān)。證據(jù)表明VD 與高血壓之間存在關(guān)聯(lián)，但將補充VD 應用于臨床防治高血壓仍有很大爭議。Grübler 等［24］對200 例高血壓合并VD 不足的患者進行為期3 年的單中心、雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗，結(jié)果表明補充維生素D3可改善25（OH）D 不足和顯著降低高血壓患者的醛固酮水平，從而降低高血壓患者的血壓。然而，Zaheer 等［25］的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，給予18 例無慢性腎臟疾病的T2DM 患者補充維生素D33 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補充維生素D3組的血漿腎素活性（PRA）、血清和尿醛固酮、平均動脈壓（MAP）與安慰劑組比無差異。Aro?ra 等［26］進行了一項為期6 個月的雙盲、多中心隨機對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量（每天4 000 IU）和低劑量（每天400 IU）VD 補充并未降低血壓，不管是高血壓患者，還是VD 缺乏者的血壓。Bressendorff等［27］對40 名 健 康 成 年 人 進 行 為 期16 周 的 雙 盲 研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補充維生素D3（3 000 IU/d）對正常血壓的健康成人的動脈硬化及血壓沒有影響。Shi等［28］研究發(fā)現(xiàn)，VD 可能通過增加自發(fā)性高血壓大鼠足細胞中nephrin 和WT1 蛋白的表達來減少蛋白尿，從而改善腎功能，但無明顯降壓作用。盡管如此，臨床試驗仍缺少足夠證據(jù)說明補充VD 可以降低血壓。

2.4 VD 缺乏與血脂異常

血脂異常是體內(nèi)脂蛋白的代謝異常，主要表現(xiàn)為總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及甘油三酯（TG）含量超過正常標準，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量低于正常標準。國內(nèi)外有關(guān)VD 缺乏與血脂異常相關(guān)性的研究已有多項，但是結(jié)論尚無法統(tǒng)一。部分橫斷面研究認為血清VD 與血脂水平相關(guān)，且對不同血脂成分影響的作用也不盡相同，血清VD 與HDL-C 呈正相關(guān)，與LDL-C、TC、TG 成負相關(guān)［29］。Wenclewska 等［30］研究發(fā)現(xiàn)在45 歲糖脂代謝紊亂患者中補充3 個月VD使平均VD 濃度增加至生理水平后，HDL 水平顯著升高，HOMA-IR、TG/HDL 比值明顯降低。Jafari等［31］發(fā)現(xiàn)補充VD 后，T2DM 患者血清TC、TG 和LDL-C 水平明顯降低。然而，Chen 等［32］對我國中老年人群進行現(xiàn)況調(diào)查，研究指出25（OH）D 與血脂成分（TC、LDL-C、TG、HDL-C）無相關(guān)性。Wie?der-Huszla 等［33］分 析 女 性 維 生 素D3與MS 的 關(guān) 系，結(jié)果表明女性維生素D3水平與HDL-C、LDL-C、TC、TG 水平無統(tǒng)計學差異。一項隨機對照試驗分析了補充VD 對脂蛋白代謝的影響［34］，結(jié)果提示補充VD 增加TC、TG、ApoB、LDL-ApoB、ApoC Ⅱ，ApoCⅢ，磷脂和ApoE，并且補充VD 對游離脂肪酸、Lp（a）、ApoAI、ApoA Ⅱ、VLDL-C、VLDLApoB、LDL-C、HDL-C、LDL 沒有影響，說明VD 對血脂代謝的影響可能是不利的。因此，VD 水平與血脂異常是否相關(guān)，仍需大量的臨床干預研究進一步證實。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，目前部分動物實驗以及一些小范圍的臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)VD 缺乏可能影響血脂的代謝、體重的變化、胰島素抵抗以及血壓的變化，但是補充VD 使患者獲益的結(jié)論仍不明確，不能清楚地表明有利于代謝紊亂狀態(tài)的改善。這可能與研究的多樣性及所處地理位置，基礎VD 狀態(tài)、劑量，VD 補充的模式和持續(xù)時間等因素有關(guān)，因此，這需更多的大規(guī)模、多中心隨機對照實驗來進一步研究VD 缺乏在這些代謝性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和影響，以及補充VD 是否使患者獲益。相信隨著人們對VD 的深入研究會增強人們對于代謝綜合征防治的認識。