上皮性卵巢癌維持治療的研究進(jìn)展

趙琦 尹香花大連醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，遼寧 6044；蘇北人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，揚州 500

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中最致命的一種［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，每年估計共有23萬例患者被確診為卵巢癌，并有14萬例患者死于此病［2］。在卵巢癌中有85%～90%起源于卵巢上皮組織，即上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）［3］。由于EOC沒有癌癥特異的相關(guān)癥狀，沒有較宮頸癌等較為早期的篩查與檢測方法，因此約75%的女性直至晚期才接受治療。在臨床上，盡管我們前期采取了積極的手術(shù)和化療相結(jié)合的治療方式，大多數(shù)晚期EOC婦女還是會經(jīng)歷疾病的復(fù)發(fā)。

為了幫助患者延長無進(jìn)展生存期和總生存期的時間，出現(xiàn)了維持治療的概念。使用有效和耐受性良好的抗腫瘤藥物維持療法來鞏固和延長對鉑類化療的腫瘤反應(yīng)；這種療法能夠延緩癌癥進(jìn)展，并推遲隨后化療的開始。維持治療通常被定義為卵巢癌患者在接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或一定療程化療后得到臨床緩解后，繼續(xù)延長藥物治療，使患者能夠獲得更好預(yù)后的治療方法［4］。

為了充分評估一種新的治療方法，必須知道對整體生存和無進(jìn)展生存的影響，以及維持治療的應(yīng)用能否緩解癌癥的相關(guān)癥狀，保證患者生活質(zhì)量和提高5年生存率。目前維持治療有3種策略：⑴抗血管生成維持治療，如患者原有的化療方案中已包含貝伐珠單抗，則繼續(xù)用其作為后期的維持治療；⑵換藥維持治療，是一種新的治療計劃，多為在患者接受4～6個周期鉑類藥物化療后使用一種新的藥物，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（polyadenosine diphosphate ribose polymerase inhibitors，PARPi）［5］；⑶藥物組合維持治療，對于一線化療接受含抗血管生成藥物治療并獲得緩解的患者，可聯(lián)合PARPi進(jìn)行維持治療。因為大多數(shù)患者最終會發(fā)展為進(jìn)行性疾病，所以建議患者延長治療，直至復(fù)發(fā)或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)才停藥。

1 抗血管生成藥物

在腫瘤的發(fā)生過程中，腫瘤微環(huán)境起到了重要的作用，腫瘤細(xì)胞在這一微環(huán)境中完成血管生成、基質(zhì)浸潤以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。新生血管的營養(yǎng)供應(yīng)成為腫瘤不斷生長的必要支持。這一認(rèn)識為通過靶向腫瘤微環(huán)境中的重要分子來抵抗癌變奠定了基礎(chǔ)。早在20世紀(jì)70年代，人們便發(fā)現(xiàn)靶向治療可以破壞腫瘤中已生成的血管并抑制新生腫瘤血管的形成［6］。利用抗血管生成藥物可間接作用于腫瘤微環(huán)境這一特點，聯(lián)合傳統(tǒng)直接作用于腫瘤細(xì)胞的化療藥物，從而達(dá)到更為有效的治療目的。目前，只有貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物被批準(zhǔn)用于治療EOC。

1.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）重組人源化單克隆免疫球蛋白G抗體。其與內(nèi)源性的VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，從而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，使新生血管生成減少，從而發(fā)揮抑制腫瘤生長和傳播的作用。2004年，它成為美國食品藥品監(jiān)督管理局首個獲得臨床批準(zhǔn)的血管生成抑制劑。GOG-0218試驗中顯示，使用貝伐珠單抗必須在化療后繼續(xù)進(jìn)行貝伐珠單抗的維持治療，從而延緩疾病進(jìn)展［7］。ICON7試驗研究表明，同時使用貝伐珠單抗與5或6個周期鉑基化療后并繼續(xù)使用貝伐珠單抗12個周期可使無進(jìn)展生存期延長約2.0個月。因此，GOG-0218和ICON7試驗表明，標(biāo)準(zhǔn)化療后使用貝伐珠單抗維持可延長晚期上皮性卵巢癌患者中位無進(jìn)展生存期，而未見明顯總生存期改善［8］。然而，在ICON7亞組分析中，貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)高風(fēng)險的婦女，無進(jìn)展生存期和總生存期的益處要大得多（分別改善3.6個月和7.8個月）。結(jié)合GOG-0218的結(jié)果，對照組與貝伐珠單抗起始組之間無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這些結(jié)果表明只有通過延長貝伐珠單抗治療才能實現(xiàn)，即為超出了一線化療后的維持治療。臨床上通常將復(fù)發(fā)性EOC婦女分為2類：⑴鉑敏感患者，即從最后一次鉑類化療到復(fù)發(fā)的時間內(nèi)保持至少6個月反應(yīng)的患者；⑵耐鉑患者，即無鉑間隔不到6個月即復(fù)發(fā)的患者［9］。在OCEANS研究中（吉西他濱+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗），評估鉑敏感的復(fù)發(fā)性EOC中在化療與維持治療中同時使用貝伐珠單抗的有效性與安全性，目的是比較貝伐珠單抗在吉西他濱和卡鉑6～10個周期的有效性和安全性，并將貝伐單抗單藥治療延伸到疾病進(jìn)展；這項研究對比安慰劑組的患者，貝伐珠單抗治療組的患者無進(jìn)展生存期更長；然而，仍未見總生存期顯著延長［10］。在GOG-0213研究中（紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗），觀察鉑敏感EOC患者采取卡鉑和紫杉醇化療伴或不伴貝伐珠單抗（15 mg/kg）聯(lián)用的療效和安全性，然后繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療，直到疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)嚴(yán)重［11］。在以上所有貝伐珠單抗研究中，除典型相關(guān)化療方案的不良反應(yīng)外，還觀察到更頻繁的額外不良反應(yīng)，例如高血壓、出血、血栓、蛋白尿、胃腸壁破裂及穿孔等。

1.2 帕唑帕尼 帕唑帕尼可抑制VEGF、血小板衍生的生長因子受體α和β以及造血干細(xì)胞因子受體，是一種具有抗癌活性的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。AGO-OVAR16研究評估了對Ⅱ～Ⅳ期EOC患者以帕唑帕尼800.0 mg單藥作為維持治療的有效性和安全性，盡管帕唑帕尼組無進(jìn)展生存期比安慰劑組延長，但兩組總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義［12］；帕唑帕尼組不良反應(yīng)發(fā)生率為26%，明顯高于安慰劑組的11%；最常見的不良反應(yīng)是高血壓、腹瀉、惡心、頭痛、疲勞和中性粒細(xì)胞減少。在近一半的治療人群中記錄了2級或更高毒性的高血壓，導(dǎo)致減少藥物劑量或永久停藥。中性白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率也比先前在其他類型的癌癥治療環(huán)境中帕唑帕尼的試驗所預(yù)期的要高。目前，帕唑帕尼在歐盟作為維持治療的申請已被撤消。也有證據(jù)表明，帕唑帕尼可能對亞洲女性的療效較差［13］。

1.3 尼達(dá)尼布 尼達(dá)尼布是VEGF和血小板衍生生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮生長因子1、2、3受體，血小板衍生生長因子受體和成纖維細(xì)胞生長因子受體1、2、3。這些受體在腫瘤存活和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用［14］。AGO-OVAR 12研究評估了尼達(dá)尼布在ⅡB～Ⅳ期EOC患者中的應(yīng)用。在對患者進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，采取卡鉑和紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合尼達(dá)尼布或安慰劑維持治療；治療組平均無進(jìn)展生存期僅改善了1個月，未顯示出明顯的總生存期獲益，并且出現(xiàn)較為嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)。

1.4 西地尼布 西地尼布是一種對血管內(nèi)皮生長因子1、2、3受體都有活性的抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑。ICON6試驗研究鉑敏感型復(fù)發(fā)性EOC中。西地尼布并沒有顯著改善無進(jìn)展生存期和總生存期，并且其嚴(yán)重的不良反應(yīng)（頻繁腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、高血壓、聲音變化和甲狀腺功能減退等）是最常見的停用原因［15］。

2 PARPi

近年來，PARPi治療EOC得到了人們最為廣泛的關(guān)注。PARPi可阻礙損傷的單鏈DNA修復(fù)，使得DNA雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，這一概念通常被稱為合成致死性。PARPi對于BRCA基因突變（胚系或體系突變）的EOC患者有著更加顯著的療效［16］。目前國際上PARPi（奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利）已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲醫(yī)學(xué)協(xié)會的批準(zhǔn)，用于EOC患者的維持治療［17］。

2.1 奧拉帕利 奧拉帕利是第一種被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床的PARPi，用于患有已知或懷疑種系BRCA突變的晚期EOC患者的治療［18］。此后歐洲醫(yī)學(xué)協(xié)會授權(quán)奧拉帕利用于復(fù)發(fā)性EOC患者的單藥維持治療。已報道的研究評估了奧拉帕利對鉑敏感的復(fù)發(fā)性高級別漿液性卵巢癌患者的療效和安全性。其中BRCA突變患者在使用奧拉帕利后無進(jìn)展生存期獲益最明顯，與安慰劑相比，患有BRCA突變的EOC患者中位無進(jìn)展生存期較長（11.2個月比4.3個月）［19］。SOLO-2是在鉑敏感的BRCA突變復(fù)發(fā)性EOC患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗。在SOLO-2中，與安慰劑組EOC患者5.5個月的中位無進(jìn)展生存期相比，奧拉帕利治療組的無進(jìn)展生存期可長達(dá)19.1個月［20］。中國國家藥品監(jiān)督管理局于2019年批準(zhǔn)奧拉帕利作為一線維持治療藥物，用于BRCA基因突變的晚期EOC患者。

2.2 尼拉帕利 尼拉帕利在研究中顯示，其可在腫瘤中誘導(dǎo)合成致死性物質(zhì)［21］。臨床研究表明，在不考慮患者BRCA突變或同源重組缺陷的情況下，尼拉帕利均可顯著改善鉑敏感型復(fù)發(fā)性EOC患者的無進(jìn)展生存期，并且其療效在BRCA突變患者中最高。尼拉帕利于2017年獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于接受CR或PR鉑類化療的復(fù)發(fā)性EOC患者的維持治療［22］。尼拉帕利的批準(zhǔn)是基于隨機第3階段ENGOT-OV16研究的結(jié)果，與安慰劑組患者的無進(jìn)展生存期（5.5個月）相比，尼拉帕利組患者的無進(jìn)展生存期（21.0個月）有顯著改善。在同時使用尼拉帕利的條件下，gBRCA突變的患者無進(jìn)展生存期為9.3個月，而沒有g(shù)BRCA突變的患者為3.9個月［23］。一項全球多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床PRIMA研究結(jié)果顯示，同源重組缺陷陽性（含BRCA突變和野生型）和BRCA突變的患者使用尼拉帕利的獲益差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同源重組缺陷陰性患者的預(yù)計總生存期獲益更多，預(yù)計可以降低49%的疾病死亡風(fēng)險。并且PRIMA研究入組的都是高復(fù)發(fā)風(fēng)險的EOC患者，都顯示出良好的療效［24］。根據(jù)PRIMA研究的結(jié)果，在2020版NCCN指南中，推薦在未接受過貝伐珠單抗治療且BRCA突變和BRCA野生型或未知的患者中可使用尼拉帕利作為一線維持治療，以及在已接受一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療且BRCA 1/2突變的患者中的單藥維持治療。此外，尼拉帕利用于一線維持治療晚期卵巢癌的新適應(yīng)證在中國的申請也已被受理。

2.3 魯卡帕利 魯卡帕利是一種口服的PARP-1、2、3受體抑制劑。2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了魯卡帕利作為單一療法用于EOC患者的維持治療，用于治療已接受過2種或2種以上化學(xué)療法治療且與BRCA突變（gBRCA或sBRCA突變）相關(guān)的晚期EOC患者。ARIEL3試驗評估魯卡帕利用作維持療法。鉑敏感型高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣EOC患者接受至少2種先前的鉑類化療方案，隨機接受魯卡帕利600.0 mg bid或安慰劑作為對鉑類化療反應(yīng)后的維持治療［25］。這些研究表明，魯卡帕利是對以鉑為基礎(chǔ)的化療作出反應(yīng)的EOC患者的有效維持治療。

基因檢測對維持治療的意義BRCA抑癌基因包括BRCA1和BRCA2，對同源重組DNA雙鏈斷裂的修復(fù)至關(guān)重要，其突變存在兩種發(fā)生機制：胚系突變與體細(xì)胞突變。這些基因的突變導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生或進(jìn)展。與鉑耐藥型EOC相比，鉑敏感型EOC患者中BRCA基因的遺傳突變發(fā)生率更高，這些患者對治療的反應(yīng)更好，并且比沒有突變的女性具有更大的生存獲益。然而，在中國，常規(guī)BRCA基因測試和基于BRCA的治療決策仍處于起步階段，還未得到廣泛應(yīng)用。

BRCA突變是EOC中第1個基因型預(yù)測標(biāo)記，可用于選擇最有可能從PARPi中受益的患者?，F(xiàn)在，BRCA檢測已成為評估女性卵巢癌的有效方法，而同源重組缺陷檢測正被用于非BRCA突變的卵巢癌患者使用PARPi的評估［26］。據(jù)估計，高達(dá)20%的漿液性卵巢癌女性具有胚系或體細(xì)胞BRCA突變［27］。相比之下，暫時沒有較為精確評估EOC患者使用貝伐珠單抗受益的相關(guān)分子標(biāo)志物［28］。

PARPi不良反應(yīng)的防治 目前批準(zhǔn)用于維持治療的3種PARPi都顯示出令人鼓舞的無進(jìn)展生存期效益，但疲勞、血液學(xué)毒性與胃腸道毒性一直是與PARPi治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)。采用靶向維持治療的治療劑量與不良事件的發(fā)生率增加相關(guān)，若患者用藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞和高血壓等反應(yīng)，需要減少藥物的劑量或中止藥物的使用。雖然目前對相應(yīng)不良反應(yīng)沒有標(biāo)準(zhǔn)的管理策略，但我們可以通過針對患者的相應(yīng)不良癥狀采取個性化管理，出現(xiàn)疲勞癥狀的患者可以保持健康的飲食、合理的休息以及適當(dāng)?shù)倪\動。使用奧拉帕利的患者，惡心嘔吐癥狀普遍在用藥的首月發(fā)生，其相對嚴(yán)重程度分別穩(wěn)定在大約6.0個月和9.0個月。如果惡心嘔吐嚴(yán)重程度為1級或以上，建議在使用奧拉帕利前30 min可以給予甲氧氯普胺（胃復(fù)安）10.0 mg，或其他抗吐劑。如果嘔吐不得緩解，可以考慮降低奧拉帕利劑量［29］。使用尼拉帕利的患者可以通過睡前給藥的方式來緩解患者的惡心癥狀。如果患者用藥后出現(xiàn)貧血，且血紅蛋白低于8.0 mg/dL，3種PARPi均應(yīng)中斷原劑量給藥，甚至停用PARPi，如有需要，應(yīng)立即輸血治療。若血紅蛋白恢復(fù)至10.0 mg/dL，可以考慮減少劑量。PARPi最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病。因此，建議在整個治療期間，應(yīng)監(jiān)測患者的血液系統(tǒng)有無異常。對第1年使用尼拉帕利的患者，應(yīng)每月監(jiān)測心率、血壓，此后應(yīng)定期監(jiān)測，心血管疾病患者在服用尼拉帕利時應(yīng)密切監(jiān)測，出現(xiàn)高血壓等癥狀應(yīng)及時調(diào)整尼拉帕利的劑量以及服用降壓藥物。

結(jié)論與未來展望對于卵巢癌而言，即使我們積極治療，但是復(fù)發(fā)幾乎是不可避免的，復(fù)發(fā)的時間直接影響到后續(xù)的治療?？紤]到這一點，第2和第3線治療之間的時間并不是只是一個重要的預(yù)后指標(biāo)，但也是一個潛在的行動機會，以延緩疾病的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量。雖然抗血管生成藥物和PARPi已成功證明在復(fù)發(fā)性疾病環(huán)境中可以改善無進(jìn)展生存期，但因為總生存期的獲益并沒有得到明確的證實，以及后續(xù)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，這些藥物使用的優(yōu)缺點仍處于爭論中［30］。

為了提供更為有效的復(fù)發(fā)性EOC維持治療，我們應(yīng)進(jìn)行個性化的癌癥治療研究。一方面，我們可以通過檢測患者的基因突變情況，精準(zhǔn)地選擇適合的殺死或抑制腫瘤細(xì)胞的藥物。另一方面，除了保證維持治療的療效及患者生活質(zhì)量外，還要避免耐藥性，這可以研究藥物耐藥的機制和預(yù)測其生物標(biāo)志，了解引起癌癥耐藥的異質(zhì)性和可塑性，從而能夠延遲或預(yù)防耐藥表型的出現(xiàn)，或通過優(yōu)化多種藥物組合方案的療法，將具有協(xié)同抗腫瘤作用的藥物相聯(lián)合，使其療效優(yōu)于單藥療法的同時確定組合藥物的靶向耐藥機制。如果這些問題得以解決，維持治療未來可能會給更多EOC患者帶來更好的治療效果。