潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)科治療的研究進(jìn)展

賀業(yè)群 劉一品

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 264100

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種全世界范圍內(nèi)的常見病。據(jù)報(bào)道，歐洲的年發(fā)病率為24.3/10萬，亞洲和中東為6.3/10萬，與西方國家相比，發(fā)展中國家UC的發(fā)病率也在逐年增加［1］。UC的病變局限于大腸黏膜及黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫性分布。臨床常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、反復(fù)黏液膿血便、里急后重等。雖然UC確切的病因尚不明確，但我們常認(rèn)為UC的病因是多種因素共同作用的結(jié)果，主要包括免疫失調(diào)、黏膜破壞和遺傳傾向等。隨著研究的深入，許多新型治療方式不斷應(yīng)用于臨床，目前臨床中常用的內(nèi)科治療方式主要有氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及輔助中藥等。

1 氨基水楊酸制劑

（1）柳氮磺胺吡啶（SASP）是通過將藥物部分（磺胺吡啶）共價(jià)連接到5-氨基水楊酸（5-ASA）上的一種前藥［2］，它在上消化道不被吸收，也不被代謝，進(jìn)入結(jié)腸后被大腸菌還原酶裂解后釋放出上述2種物質(zhì)，其中5-ASA同腸壁結(jié)締組織進(jìn)行有效融合，然后有效抑制前列腺素和白三烯的合成，從而起到抗炎作用，最終可以明顯改善疾病癥狀［3］。由于SASP價(jià)格便宜，患者依從性較好，很多患者會(huì)因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因選擇該藥治療。但是，應(yīng)用SASP后會(huì)出現(xiàn)剝脫性皮炎、重癥藥疹、超敏反應(yīng)綜合征、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少、急性胰腺炎、精神異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)［4］，所以SASP不適合用來作為長期維持治療。（2）與SASP相比，新開發(fā)的替代性5-ASA不僅具有更好的療效，而且明顯減少了不良反應(yīng)。5-ASA主要通過激活氧化物酶體增殖物激活受體-γ信號(hào)在腸黏膜處發(fā)揮局部抗炎作用，抑制脂氧合酶和環(huán)氧合酶，最終減少白三烯和前列腺素的產(chǎn)生［5］。也有報(bào)道指出，5-ASA能夠抑制炎性細(xì)胞因子，可干擾負(fù)責(zé)促炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的核因子kappa B（NF-κB）的激活。除此之外，5-ASA還可以清除氧自由基而減輕炎性反應(yīng)，也可抑制存在于炎癥過程中的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞功能，從而獲得去除活性氧代謝物的能力［6-7］。臨床上常用的5-ASA代表藥物為美沙拉嗪。

美沙拉嗪在國內(nèi)常用的有美沙拉嗪腸溶片或美沙拉嗪緩釋顆粒，二者均是pH-依賴性釋放/用乙基纖維素或聚甲基丙酸（Eudragit-S或-L）包裹型制劑，其在胃及小腸中殘留時(shí)間短，不會(huì)被分解吸收，只有到達(dá)結(jié)腸后才會(huì)釋放出藥物，可以明顯提高藥效。周娜和何麗萍［8］將120例UC患者隨機(jī)均分為兩組，治療組服用美沙拉嗪，對(duì)照組服用SASP，療程均為8周，結(jié)果顯示治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)于遠(yuǎn)端（直腸和乙狀結(jié)腸）活動(dòng)性疾病，國外推薦使用美沙拉嗪進(jìn)行局部治療，以減少黏膜炎癥和緩解癥狀。美沙拉嗪栓劑僅限于直腸疾病，而泡沫灌腸適用于乙狀結(jié)腸，液體灌腸在體積較大的情況下能夠達(dá)到脾曲。據(jù)國外研究報(bào)道，輕、中度UC患者接受美沙拉嗪灌腸治療6周后的緩解率為75%，而接受安慰劑治療的患者為24%［9］。由此可見，局部用5-ASA可作為遠(yuǎn)端輕、中度活動(dòng)性UC患者的首選治療藥物。

有研究顯示，超過90%的輕、中度UC患者在診斷后會(huì)接受5-ASA治療，雖然單藥治療可誘導(dǎo)并維持緩解，但對(duì)中、重度活動(dòng)性UC來說是無效的。針對(duì)這些患者，聯(lián)合口服和局部5-ASA可以明顯提高緩解率［10-11］。2017年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎指南建議對(duì)于左側(cè)和廣泛UC的誘導(dǎo)緩解，應(yīng)使用口服美沙拉嗪≥2.4 g/d聯(lián)合美沙拉嗪灌腸劑≥1.0 g/d。對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)，直腸應(yīng)用5-ASA可作為直腸炎的一線維持，也可作為左側(cè)UC的替代方案，口服和局部聯(lián)合治療可作為二線維持［12］。聯(lián)合口服和局部應(yīng)用5-ASA可能具有協(xié)同作用，能增加黏膜5-ASA濃度，從而增強(qiáng)療效及增加緩解時(shí)間［13-14］。但與聯(lián)合治療相關(guān)的對(duì)照試驗(yàn)研究較少，所以聯(lián)合治療的療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步評(píng)估。

2 糖皮質(zhì)激素

我國相關(guān)指南推薦糖皮質(zhì)激素可作為中、重度UC的首選誘導(dǎo)治療，也可成為急性發(fā)作及暴發(fā)型UC的重要治療方式。長期應(yīng)用5-ASA治療的輕、中度UC患者，它能夠保持良好生理狀態(tài)可以繼續(xù)治療，但如果發(fā)現(xiàn)病情惡化，建議及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素主要通過抑制蛋白質(zhì)的合成和轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮作用，下調(diào)炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子包括NF-κB、抗腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素主要有潑尼松、氫化可的松、地塞米松、琥珀酸氫化可的松，它們對(duì)誘導(dǎo)臨床緩解有良好的療效，但有許多短期和長期的不良反應(yīng)，從而限制了其使用。因此，開發(fā)了具有低生物利用度的皮質(zhì)類固醇制劑（如布地奈德和倍氯米松），以減輕全身效應(yīng)。布地奈德是一種具有局部作用的皮質(zhì)類固醇，主要由肝臟快速代謝，可以很好減少不良反應(yīng)。目前布地奈德有3種配方：2種標(biāo)準(zhǔn)配方，包括控制回腸釋放膠囊和pH依賴性膠囊以及較新的布地奈德-MMX膠囊。

布地奈德-MMX是布地奈德的一種口服配方，它利用結(jié)腸釋放系統(tǒng)完整地通過胃，并釋放靶向藥物傳遞到整個(gè)結(jié)腸［15］。Bonovas等［16］完成一項(xiàng)meta分析，結(jié)果表明布地奈德-MMX 9.0 mg/d對(duì)輕、中度活動(dòng)性UC患者的臨床和內(nèi)鏡緩解作用與美沙拉嗪＞2.4 g/d效果相似。由Rubin等［17］對(duì)布地奈德-MMX 9.0 mg/d聯(lián)合美沙拉嗪＞2.4 g/d的療效進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，數(shù)據(jù)分析表明經(jīng)過8周的治療，13%的患者達(dá)到臨床和內(nèi)鏡聯(lián)合緩解，明顯高于安慰劑組（7%）。國外一項(xiàng)多中心研究表明，布地奈德-MMX對(duì)于5-ASA治療無效的患者有較高的價(jià)值，其黏膜愈合率、內(nèi)鏡緩解率和組織學(xué)緩解率分別為58%、54%和36%，而且有34%的患者實(shí)現(xiàn)了組織學(xué)和內(nèi)鏡下的黏膜愈合，39.3%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)［18］。以上研究均表明布地奈德-MMX對(duì)輕、中度UC患者誘導(dǎo)緩解具有良好的療效及耐受性，特別是在5-ASA治療過程中，共識(shí)建議應(yīng)盡快使用口服布地奈德-MMX［19］。國外有報(bào)道，在減少不良事件（非嚴(yán)重且不導(dǎo)致藥物戒藥）方面，布地奈德-MMX比口服全身類固醇有優(yōu)勢(shì)，比布地奈德可能略有優(yōu)勢(shì)［20］。但布地奈德-MMX在長期維持治療上的療效及安全性仍有爭議，還需進(jìn)一步的研究探索。

3 免疫抑制劑

（1）硫唑嘌呤（AZA）主要通過抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖、降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞及漿細(xì)胞的數(shù)量而發(fā)揮作用［21］。AZA的適應(yīng)證：①對(duì)應(yīng)用5-ASA及糖皮質(zhì)激素療效差、對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴或抵抗患者的長期治療；②作為生物制劑治療期間的伴隨免疫抑制藥物；③作為環(huán)孢素?fù)尵戎委熀蟮木S持治療。AZA作為單藥誘導(dǎo)UC緩解的相關(guān)數(shù)據(jù)較少，所以不建議在UC治療的誘導(dǎo)階段單用AZA治療［10］。UC診斷后早期應(yīng)用AZA會(huì)減緩近端疾病進(jìn)展、降低結(jié)腸切除率［22］。但尚無確定停藥時(shí)間，Iborra等［23］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，35例接受AZA維持緩解治療的UC患者停藥后，1、2、3和5年的復(fù)發(fā)率分別為23.4%、28.2%、28.2%和46.2%，多變量分析提示皮質(zhì)類固醇依賴性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大，UC患者晚期引入AZA是復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。與5-ASA等藥物相比，多達(dá)1/4的UC患者，因使用AZA出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件被迫停藥，所以在使用AZA時(shí)需要進(jìn)行定期血常規(guī)、肝毒性評(píng)估、皮膚檢查和腫瘤篩查等安全監(jiān)測［24］。（2）環(huán)孢素是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，是急性嚴(yán)重性類固醇難治性潰瘍性結(jié)腸炎（SR-ASUC）的首選用藥。環(huán)孢素比英夫利昔單抗（IFX）作用迅速，半衰期較短，對(duì)23例SR-ASUC患者10.5 d（中位時(shí)間）的有效率可達(dá)56.5%，在隨訪觀察的患者中，當(dāng)靜脈注射環(huán)孢素使疾病緩解后，將治療方案改為口服環(huán)孢素和AZA，65 d之后以AZA常規(guī)劑量維持治療，患者3個(gè)月后的療效可達(dá)到60.9%，并且73.9%的患者避免了結(jié)腸切除術(shù)［25］。通常將環(huán)孢素作為過渡性用藥，而不用來長期維持緩解，因?yàn)樗袧撛诘膰?yán)重不良反應(yīng)，如肝腎毒性、神經(jīng)毒性、感覺異常、高血壓等［26］，而且有些患者使用后可升高血清膽固醇和三酰甘油水平［27］。另外，多篇文獻(xiàn)均表明使用高劑量［4 mg/（kg·d）］環(huán)孢素治療ASUC，與低劑量［2 mg/（kg·d）］相比總體療效無顯著差異，而且大多數(shù)與環(huán)孢素相關(guān)的不良反應(yīng)均具有劑量依賴性，因此臨床醫(yī)生建議環(huán)孢素應(yīng)從小劑量開始應(yīng)用以提高其安全性。除了考慮有效性和安全性外，還應(yīng)考慮患者或提供者的偏好和經(jīng)驗(yàn)。（3）他克莫司也是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，但是與環(huán)孢素相比，它對(duì)T細(xì)胞活化的抑制作用更強(qiáng)［28］。一項(xiàng)meta分析研究發(fā)現(xiàn)他克莫司的短期臨床反應(yīng)率、臨床緩解率和3個(gè)月結(jié)腸切除率分別為72.1%、52.4%和10.1%［29］。目前，醫(yī)學(xué)專家們認(rèn)為他克莫司的使用時(shí)間不應(yīng)超過6個(gè)月，因?yàn)樗袊?yán)重的不良反應(yīng)，主要是頭痛、惡心、感染、神經(jīng)毒性和腎毒性。Haga等［30］對(duì)39例接受他克莫司治療超過3個(gè)月的UC患者療效進(jìn)行研究，結(jié)果顯示這些患者在6、12、24和36個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存率分別為82.0%、69.0%、41.0%和23.0%，同時(shí)有35.9%的患者腎功能下降，所以他克莫司在長期維持方面的有效性及安全性仍有待進(jìn)一步研究。

4 生物制劑

雖然非生物治療可以改善癥狀，但無法阻止?jié)撛诘难装Y過程，而且許多患者長期應(yīng)用這些藥物后療效差，最終必須接受結(jié)腸切除，生物制劑的出現(xiàn)不僅提高了臨床和內(nèi)鏡緩解率、安全性，而且明顯減少住院和手術(shù)率，極大地改善了患者生活的質(zhì)量。臨床中生物制劑主要包括抗腫瘤壞死因子α、抗白細(xì)胞介素12/23、JAK抑制劑和抗黏附分子。最常用的是抗腫瘤壞死因子α，主要作用機(jī)制為與腫瘤壞死因子α特異性地結(jié)合，誘導(dǎo)抗腫瘤壞死因子α的凋亡，從而控制炎性反應(yīng)。

用于UC的抗腫瘤壞死因子α主要有IFX、阿達(dá)木單抗（ADA）以及抗整合素制劑維多珠單抗（VDZ）。IFX是一種人鼠源化的單克隆抗體，是最早被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于UC治療的生物制劑，其對(duì)中、重度類固醇難治性UC有效，但價(jià)格十分昂貴，Mahajan等［31］對(duì)132例重度類固醇難治性UC患者IFX誘導(dǎo)治療研究表明，藥物誘導(dǎo)治療后56.2%的患者癥狀緩解，獲得臨床緩解后，對(duì)應(yīng)用AZA聯(lián)合5-ASA長期維持治療的6年隨訪臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，患者第1、2、4、6年的無類固醇的臨床緩解率分別為68%、59%、42%和35%，并且聯(lián)合維持治療的年度成本比單用IFX維持便宜4 526美元，結(jié)果分析顯示應(yīng)用IFX誘導(dǎo)臨床緩解后，可應(yīng)用AZA聯(lián)合5-ASA長期維持，能使IFX治療更具成本-效益。Mao等［32］將AZA與IFX應(yīng)用于重型UC患者（不包括類固醇難治性UC住院患者），通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，IFX比AZA能顯著降低UC患者的住院率及手術(shù)率。IFX和AZA聯(lián)合用藥要優(yōu)于IFX和AZA單一用藥［33］。聯(lián)合治療可防止生物制劑相關(guān)抗體的形成，能降低輸注反應(yīng)的發(fā)生率和藥物清除率及降低免疫原性，增加單克隆抗體的血清濃度，從而提高臨床療效。

ADA是一種皮下注射的全人源化抗腫瘤壞死因子抗體。韓國一項(xiàng)納入862例應(yīng)用IFX或ADA的UC患者，研究結(jié)果表明，IFX和ADA使用者之間的結(jié)腸切除術(shù)、住院和使用皮質(zhì)類固醇的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著差異，IFX和ADA對(duì)于首次使用生物制劑的UC患者具有相似的療效［34］。但部分患者會(huì)因出現(xiàn)過敏等情況對(duì)IFX無法耐受，下一步考慮選擇ADA或VDZ治療。最近一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ADA和VDZ對(duì)因不耐受而停止IFX治療的中、重度UC患者可能同樣有效，但VDZ應(yīng)視為繼發(fā)性失敗患者的首選治療［35］。VDZ是一種靜脈注射與整合素α4β7特異性結(jié)合的全人源化單克隆抗體，由Macaluso等［36］對(duì)VDZ和ADA療效進(jìn)行傾向評(píng)分加權(quán)比較研究，數(shù)據(jù)分析表明經(jīng)過12周的治療，VDZ組和ADA組臨床緩解率分別為24.1%和33.3%，經(jīng)過52周的治療后，VDZ組51.5%及ADA組31.2%的患者達(dá)到了無類固醇緩解，不僅表明VDZ對(duì)UC緩解及維持治療有效，也表明VDZ比ADA具有更好地治療持續(xù)性。以上3種抗腫瘤壞死因子α均具有良好的療效，具體選擇哪種制劑可根據(jù)患者的具體情況酌情選擇。

我國臨床應(yīng)用生物制劑仍有局限性，雖然生物制劑的療效是值得肯定的，但是在安全性方面仍有爭議，而且生物制劑的價(jià)格昂貴，臨床上很多患者因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重而放棄應(yīng)用該類藥物。其次，對(duì)于抗白細(xì)胞介素12/23、JAK抑制劑和抗黏附分子等生物制劑，我國相關(guān)研究報(bào)道較少，仍需大量研究來支持其在臨床中的應(yīng)用。

5 中藥

臨床上UC的治療仍以西藥為主，但因其不良反應(yīng)多、價(jià)格昂貴且易復(fù)發(fā)等問題，中藥逐漸成為補(bǔ)充和替代治療的重要組成部分。中醫(yī)學(xué)中UC屬泄瀉、痢疾、腸澼等范疇，中醫(yī)專家一致認(rèn)為UC是由脾胃虛弱、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、氣血瘀滯、化腐成膿等多種因素所致，而且他們都有各自認(rèn)為的辨證分型，但治療上都會(huì)參考經(jīng)典基礎(chǔ)方，在此之上隨證加減，對(duì)UC有良好的治療效果。四君子湯是由人參、白術(shù)、茯苓、甘草等成分組成的中藥，具有益氣健脾的作用，主要治療脾胃氣虛證，近年來，許多研究者使用四君子湯及加味四君子湯治療UC，有研究表明，加味四君子湯的臨床療效優(yōu)于美沙拉嗪，且它的不良反應(yīng)更小，價(jià)格更優(yōu)，更容易被患者接受。清腸化濕顆粒是由黃連、黃芩、木香、甘草等成分組成的中藥，主要源于芍藥湯，用來治療大腸濕熱證。一項(xiàng)探究清腸化濕顆粒治療UC療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析表明，經(jīng)過12周的治療，清腸化濕顆粒組臨床緩解率為31.48%，安慰劑組為12.50%，清腸化濕顆粒療效明顯優(yōu)于安慰劑，不良事件發(fā)生率相似（清腸化濕顆粒組38.33%，安慰劑組25.42%）［37］。以上研究均表明中藥具有安全、便利、低成本等優(yōu)勢(shì)。雖然中藥治療UC有效，但還沒有權(quán)威的指南提出中藥的安全性，而且臨床應(yīng)用中藥會(huì)出現(xiàn)肝腎功能異常等情況，除此之外，中藥成分及種類復(fù)雜多樣，具體哪種成分起作用還沒有徹底研究清楚，所以對(duì)中藥的安全性及長期應(yīng)用還需要進(jìn)一步的研究。

6 結(jié)語

近年來，UC的治療方式越來越多元化，作為醫(yī)生，我們不應(yīng)該盲目選擇治療方式，而應(yīng)考慮患者需求，疾病的范圍、嚴(yán)重程度，對(duì)目前或先前藥物的反應(yīng)以及并發(fā)癥等多個(gè)方面。而且不管我們選擇哪種治療方式，最終的目標(biāo)都是控制UC的急性發(fā)作，誘導(dǎo)和維持緩解，愈合黏膜，減少復(fù)發(fā)。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，我們?nèi)孕璨粩嗵骄楷F(xiàn)有的治療方式，開展新的治療思路，為UC患者的生活帶來新的希望。