影響2型糖尿病外周動脈粥樣硬化的實(shí)驗室因素新進(jìn)展

任尚 金勇君

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，山東 264100

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝紊亂所引起的血管并發(fā)癥。糖尿病外周動脈粥樣硬化是由于高血糖狀態(tài)加速蛋白質(zhì)糖化終末產(chǎn)物在動脈血管內(nèi)壁的堆積，形成粥樣斑塊，另外還會發(fā)生鈣質(zhì)沉積以及纖維組織增生，導(dǎo)致動脈血管變窄變硬，阻礙血液流動，也是T2DM慢性并發(fā)癥之一。臨床上以損害頸動脈及下肢動脈常見，頸動脈發(fā)生粥樣硬化會阻礙大腦血液供應(yīng)，導(dǎo)致腦缺血發(fā)作或腦卒中；下肢動脈發(fā)生粥樣硬化會阻塞血管造成局部缺血，甚至壞死，輕則出現(xiàn)間歇性跛行，重則需要截肢。隨著人們快節(jié)奏生活方式和飲食多樣化及非綠色化的發(fā)展，使T2DM的發(fā)病率逐年升高，同時增加了其并發(fā)癥的風(fēng)險。目前在臨床上對T2DM外周動脈粥樣硬化仍然認(rèn)識不足，還需要進(jìn)一步了解及探明它的影響因素，特別是探索一些可以通過實(shí)驗室檢測直接篩選出的指標(biāo)，這樣才能做到及時預(yù)防，從根源上降低T2DM合并外周動脈粥樣硬化的發(fā)病率，提升患者的生命質(zhì)量。本文將對其可能相關(guān)的實(shí)驗室因素及影響機(jī)制的最新進(jìn)展進(jìn)行簡要的綜述，以期更好的明確這些因素在T2DM外周動脈粥樣硬化中發(fā)揮的作用。

1 有利因素

1.1 膽紅素 膽紅素主要是由體內(nèi)衰老的紅細(xì)胞釋放血紅蛋白分解產(chǎn)生，具有抗氧化和抗炎癥的功能。已有研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素不僅能提升胰島素的敏感性，還能增加葡萄糖的利用，消耗體內(nèi)堆積的葡萄糖［1］，因此，當(dāng)膽紅素水平下降時，影響胰島功能，體內(nèi)葡萄糖利用受限，血糖升高。多項研究提示隨著血清膽紅素水平降低，T2DM頸動脈粥樣硬化的發(fā)生率會升高［2-3］。臨床數(shù)據(jù)一致顯示，在女性T2DM患者中，血清膽紅素濃度越高，發(fā)生的下肢動脈粥樣硬化越少［4］。由此可發(fā)現(xiàn)，膽紅素可以保護(hù)T2DM患者的外周動脈。這可能是因為：（1）影響動脈粥樣硬化的一個重要環(huán)節(jié)是膽固醇受到氧化，而有試驗表明膽紅素可以抑制膽固醇氧化，這樣間接起到了保護(hù)作用［5］；（2）膽紅素可以通過抑制p38絲裂素活化蛋白激酶信號通路，來抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，并通過蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化碳合酶信號通路依賴性內(nèi)皮細(xì)胞激活來促進(jìn)血管生成［6］，2種信號通路共同作用，實(shí)現(xiàn)降低動脈硬化的發(fā)生率；（3）膽紅素還可以削弱單核細(xì)胞的定向趨化的能力，抵抗血管內(nèi)皮細(xì)胞對小靜脈的黏附，抑制促炎因子的分泌，達(dá)到降低動脈硬化的效果［5］。

1.2 維生素D 維生素D主要通過食品和陽光照射皮膚所獲得。從皮膚和食品中獲得的維生素D被人體吸收，經(jīng)過肝臟代謝為25-羥基維生素D，隨后在腎臟中變成1，25-二羥維生素D。近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多T2DM患者容易缺 乏 維 生 素D［7］。頸 動 脈 內(nèi)-中 膜 厚 度（carotid intima-media thickness，C-IMT）的數(shù)值出現(xiàn)異常時提示頸動脈發(fā)生動脈粥樣硬化。Wang和Zhang［8］分析發(fā)現(xiàn)隨著血清維生素D水平的降低，C-IMT的值越大。Zhou等［9］通過臨床病例對照研究發(fā)現(xiàn)，通過維生素D干預(yù)后，T2DM患者下肢動脈疾病的發(fā)生率降低。目前維生素D缺乏如何影響T2DM外周動脈粥樣硬化的機(jī)制尚且不清。（1）可能是胰島素在體內(nèi)發(fā)揮作用都是要與胰島細(xì)胞受體結(jié)合，其中有一種胰島細(xì)胞受體可以通過維生素D來激活［10］，從而發(fā)揮胰島細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，減弱高血糖狀態(tài)對外周動脈血管的損害。（2）維生素D可以抑制炎性細(xì)胞因子的分泌，從而減少炎癥對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，阻礙動脈粥樣硬化的過程［11］。（3）多項研究表明，維生素D缺乏的患者容易出現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇較低、低密度脂蛋白膽固醇較高的現(xiàn)象，造成血脂異常，從而影響外周動脈粥樣硬化［12］。

2 有害因素

2.1 尿酸 尿酸是體內(nèi)發(fā)生嘌呤代謝時產(chǎn)生的，隨著尿液通過腎臟排到體外。據(jù)調(diào)查，T2DM患者頸動脈粥樣硬化的加重與血清中尿酸水平的升高有關(guān)聯(lián)［13-14］。Gao等［15］通過研究也證明出T2DM患者發(fā)生下肢動脈粥樣硬化與尿酸水平有關(guān)聯(lián)。高尿酸在促進(jìn)T2DM患者外周動脈粥樣硬化方面的機(jī)制目前尚不清楚，通過一些研究推測有以下原因。（1）高尿酸血癥會使乙酰膽堿受損，影響血管舒張和內(nèi)皮一氧化氮的釋放，激活氧化應(yīng)激，內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，從而影響動脈粥樣硬化［13，16］，加速血管粥樣硬化的發(fā)展。（2）尿酸增高的同時會推動血小板發(fā)生黏附和聚集，對血管及血管壁造成損傷［13］，影響外周動脈粥樣硬化。（3）尿酸還可以激活血管組織里的腎素血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖［16］，導(dǎo)致血管壁增厚僵硬，加速動脈粥樣硬化。在最近的一項研究中，Li等［17］發(fā)現(xiàn)二者并沒有關(guān)系，這也許是因為肥胖、高脂血癥等許多血管危險因素可在T2DM患者中積累，影響了尿酸在動脈粥樣硬化中的作用，導(dǎo)致結(jié)果不同，需要進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模、排除其他因素的影響多次研究來明確二者之間的關(guān)系。

2.2 紅細(xì)胞分布寬度 紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是體現(xiàn)外周血紅細(xì)胞大小不一的指標(biāo)。通過T2DM住院患者進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，隨著RDW會升高，T2DM患者產(chǎn)生頸動脈粥樣硬化的概率增加［18］。Furer等［19］也證明出類似結(jié)果。雖然涉及的機(jī)制尚未闡明，但有研究表明可能與氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)。氧化應(yīng)激會破壞紅細(xì)胞，減少紅細(xì)胞存活時間，引起RDW升高［18］。血液中炎性因子一旦增多，血紅蛋白和促紅細(xì)胞生成素的合成就會受到抑制，導(dǎo)致慢性貧血的發(fā)生，從而使RDW升高［20］。鐵代謝也可以通過炎性細(xì)胞因子來影響代謝過程，從而使RDW升高［21］。

2.3 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）在體內(nèi)少量存在，無論是通過維生素B12或葉酸依賴的酶轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，還是通過形成半胱氨酸的反式硫化途徑，循環(huán)Hcy都維持在相對較低的水平。Hcy在代謝過程中依賴的酶發(fā)生活性變異，以及葉酸或維生素B12缺乏都可能引起細(xì)胞和血清中Hcy水平升高［22］。多組臨床數(shù)據(jù)表明，T2DM患者血清Hcy水平與發(fā)生頸動脈粥樣硬化的概率呈正相關(guān)［22-24］。

2.4 低血糖 低血糖是T2DM患者在降糖過程中容易發(fā)生的一種急性不良反應(yīng)，病情嚴(yán)峻時還會造成大腦缺氧，昏迷甚至死亡。隨著低血糖事件的發(fā)生率升高，頸動脈粥樣硬化的程度也增加。低血糖對頸動脈血管壁的危害可能是多方面原因?qū)е碌?，可能與血液成分、炎癥、凝血和纖溶的改變有關(guān)系，機(jī)體對低血糖的反調(diào)節(jié)作出防御反應(yīng)，盡管這些反應(yīng)和變化是短暫的，但是對保護(hù)重要器官起著至關(guān)重要的作用［25］。Magri等［26］在T2DM患者中發(fā)現(xiàn)，低血糖持續(xù)時間的延長會影響到患者的C-IMT值。這提示低血糖的發(fā)生次數(shù)和持續(xù)時間可能是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的因素之一。然而，在對60歲的T2DM患者進(jìn)行的一項最新研究證實(shí)，低血糖事件并不會使C-IMT減少［27］。這可能是不同的研究試驗中因為研究對象、研究數(shù)量、低血糖持續(xù)時間等因素的不統(tǒng)一而導(dǎo)致結(jié)果不同。

2.5 腎小球濾過率 腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）可以判斷一個人的腎功能情況。多項研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者下肢動脈粥樣硬化的發(fā)生率隨著GFR下降而升高，二者顯著相關(guān)［15，28］。最近的研究提示在T2DM患者中，隨著GFR的降低，C-IMT值呈上升趨勢［29-30］。出現(xiàn)這種情況的具體原因有待進(jìn)一步研究，可能是因為T2DM患者出現(xiàn)腎小球濾過率下降時，引起鈣磷代謝紊亂［30］，這也可能導(dǎo)致血管的鈣化，從而發(fā)生動脈粥樣硬化。

綜上所述，我們可以發(fā)現(xiàn)影響T2DM外周動脈粥樣硬化的實(shí)驗室因素多種多樣，其中有些因素與T2DM外周動脈粥樣硬化之間的關(guān)系及其涉及的機(jī)制還有許多尚不明確的地方，目前還需要大量流行病學(xué)研究、臨床試驗研究和基礎(chǔ)試驗研究來進(jìn)一步確定對T2DM外周動脈粥樣硬化的影響。盡管現(xiàn)在臨床治療已經(jīng)從一些實(shí)驗室因素上進(jìn)行干預(yù)，比如發(fā)現(xiàn)血脂異常時會給患者用調(diào)脂藥物治療，盡可能地減輕它對血管的影響，但是目前T2DM外周動脈粥樣硬化的發(fā)病率仍然居高不下。因此在未來希望我們可以從實(shí)驗室因素角度為T2DM患者找到更多減緩?fù)庵軇用}粥樣硬化的方法，為臨床治療提供新的研究方向，減少外周動脈疾病的患病率、病死率。