維生素D與2型糖尿病慢性并發(fā)癥及常見(jiàn)合并癥的研究進(jìn)展

邵金雙 于宏

天津市武清區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 301700

維生素D是體內(nèi)具有多種功能的一類脂溶性維生素，發(fā)揮生理作用的維生素D主要是其活性產(chǎn)物1，25-二羥基維生素D［1，25-dihydroxyvitamin D，1，25（OH）2D］，其通過(guò)結(jié)合靶器官處的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。但是1，25（OH）2D在循環(huán)中半衰期較短，不能準(zhǔn)確反映維生素D的濃度，而25-羥維生素D［25-hydroxyvitamin D，25（OH）D］半衰期長(zhǎng)，循環(huán)濃度最高，因此臨床采用25（OH）D作為衡量維生素D水平的參照指標(biāo)。2型糖尿?。═2DM）慢性并發(fā)癥包括以腦梗死、冠心病為主的糖尿病大血管并發(fā)癥和以糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、糖尿病腎病（DN）為主的糖尿病微血管并發(fā)癥，以及以糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）為主的糖尿病神經(jīng)病變。另外T2DM還常伴發(fā)肥胖、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）、焦慮抑郁等疾病。糖尿病慢性并發(fā)癥及以上常見(jiàn)合并癥可嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活質(zhì)量。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)維生素D除了參與鈣磷、骨代謝之外，還與全身多系統(tǒng)疾病相關(guān)。本文就國(guó)內(nèi)外關(guān)于維生素D與T2DM慢性并發(fā)癥及肥胖、NAFLD、焦慮抑郁等常見(jiàn)合并癥的研究進(jìn)展作一綜述。

1 維生素D與糖尿病大血管并發(fā)癥

糖尿病大血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。Ding等［1］研究發(fā)現(xiàn)，約93.3%的T2DM患者維生素D缺乏，并且25（OH）D濃度與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊呈明顯的負(fù)相關(guān)。Wang和Zhang［2］根據(jù)血清25（OH）D水平由低到高將T2DM患者分為4組。從低到高組，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（IMT）和斑塊發(fā)生率逐漸降低，并且血清25（OH）D與頸動(dòng)脈IMT獨(dú)立相關(guān)。因此，低維生素D水平可能促進(jìn)T2DM患者大血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。治療上，維生素D缺乏和過(guò)量都會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化鈣化。研究表明，血漿中25（OH）D水平處于＜40～60 nmol/L及＞100 nmol/L時(shí)，心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生率顯著增加［3］。因此，維持維生素D在最佳范圍對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化鈣化非常重要。

維生素D調(diào)控糖尿病大血管并發(fā)癥的作用機(jī)制可能為：（1）維生素D可抑制C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的分泌，并可抑制組織因子及M1、M2巨噬細(xì)胞的表達(dá)，進(jìn)而減少動(dòng)脈血管壁的慢性炎性反應(yīng)［4］；（2）過(guò)高的甲狀旁腺激素（PTH）水平是心血管疾病的高危因素，維生素D缺乏可導(dǎo)致PTH水平升高［5］；（3）維生素D可起到抗氧化作用，預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞死亡；（4）維生素D可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣磷代謝、各型膠原及多種鈣化因子的表達(dá)改善血管鈣化；（5）維生素D可增加利鈉肽受體A型的表達(dá)和活性，并可抑制腎素-血管緊張素，降低血壓，對(duì)心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用［6］。

2 維生素D與糖尿病微血管并發(fā)癥

2.1 維生素D與DR DR可隨病程的不斷進(jìn)展成為增殖性DR，最后致盲。目前，對(duì)于維生素D與DR之間是否具有明確的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。部分臨床研究發(fā)現(xiàn)維生素D與DR之間存在密切聯(lián)系，維生素D不足人群中更易出現(xiàn)DR，并且25（OH）D平均濃度隨著DR病變程度增加呈下降趨勢(shì)［7］。然而也有研究認(rèn)為DR嚴(yán)重程度與25（OH）D濃度并無(wú)相關(guān)性［8］。

維生素D調(diào)控DR的作用機(jī)制可能為：（1）T2DM患者存在維生素D受體（VDR）基因FokI、BsmI位點(diǎn)多態(tài)性，與DR的發(fā)病顯著相關(guān)［9］。另外Zhong等［10］研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者中VDR的rs2228570T等位基因與DR的發(fā)病相關(guān)。（2）維生素D可通過(guò)抑制炎癥、氧化應(yīng)激、改善微血管損害緩解DR［11］。（3）維生素D還可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)緩解DR嚴(yán)重程度。

2.2 維生素D與DN DN是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，也是全球?qū)е陆K末期腎臟疾病的主要原因。Xie等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)成人T2DM患者中，有蛋白尿患者的維生素D不足/缺乏的發(fā)生率明顯高于無(wú)蛋白尿的患者，并且維生素D隨著蛋白尿的增多逐漸降低，維生素D不足/缺乏與DN獨(dú)立相關(guān)。Herrmann等［13］研究發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中，25（OH）D濃度＜50 nmol/L患者DN的發(fā)生率明顯高于濃度≥50 nmol/L的患者。由此可見(jiàn)，維生素D不足/缺乏促進(jìn)了DN的發(fā)生發(fā)展，反之DN也導(dǎo)致了維生素D不足/缺乏的發(fā)生。治療上，臨床研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充活性維生素D后，血清25（OH）D水平可顯著升高，尿蛋白水平顯著降低［14-15］。

維生素D調(diào)控DN的作用機(jī)制可能為：（1）維生素D可抑制足細(xì)胞異常自噬，減少足細(xì)胞凋亡，起到足細(xì)胞保護(hù)作用［16］；（2）維生素D與VDR結(jié)合可負(fù)性調(diào)節(jié)腎素活性的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用；（3）維生素D通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)，起到保護(hù)腎臟作用。

3 維生素D與DPN

DPN是致使糖尿病患者足部潰瘍、感染、壞疽甚至截肢的主要危險(xiǎn)因素。Qu等［17］研究發(fā)現(xiàn)在亞洲T2DM人群中，維生素D缺乏患者發(fā)生DPN的概率是正常維生素D患者的1.22倍。Alamdari等［18］研究證實(shí)，血清維生素D與DPN的發(fā)生和嚴(yán)重程度獨(dú)立負(fù)相關(guān)，25（OH）D水平的降低可能會(huì)增加T2DM大纖維神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)整所有研究變量后，血清25（OH）D每增加1μg/L，DPN的神經(jīng)傳導(dǎo)速度損害及嚴(yán)重程度分別可減少2.2%和3.4%。在治療上，動(dòng)物研究證實(shí)，給橫斷周圍神經(jīng)的大鼠模型補(bǔ)充活性維生素D后不僅可誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和電生理恢復(fù)，增加近端殘留或新生軸突的數(shù)量及遠(yuǎn)端軸突的平均直徑，還能使遠(yuǎn)端和近端的軸突髓鞘化。并首次證明維生素D可通過(guò)激活髓鞘相關(guān)基因來(lái)影響髓鞘形成［19］。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DPN患者補(bǔ)充維生素D后，血清維生素D水平可顯著升高，并且DPN的癥狀和體征可顯著改善［20］。

作用機(jī)制方面，維生素D不僅可通過(guò)改善糖脂代謝異常，抑制炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激，改善微循環(huán)促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，還能直接通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中神經(jīng)生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)［21］。

4 維生素D與T2DM常見(jiàn)合并癥

4.1 維生素D與肥胖 近年來(lái)，全球及中國(guó)范圍內(nèi)肥胖發(fā)病率，尤其是腹型肥胖發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。肥胖和T2DM關(guān)系密切，在中國(guó)糖尿病患者中超重比例為41.0%、肥胖比例為24.3%、腹型肥胖患者高達(dá)45.4%。研究表明，無(wú)論是體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍，還是體脂參數(shù)皮下脂肪組織及內(nèi)臟脂肪組織，均與25（OH）D呈顯著負(fù)相關(guān)［22］。一些臨床研究表明肥胖是造成維生素D水平低下的危險(xiǎn)因素，肥胖和易于肥胖的基因會(huì)降低血清25（OH）D水平，而低25（OH）D和與之相關(guān)的基因?qū)Ψ逝謳缀鯖](méi)有影響［23］，因此低水平維生素D很有可能是肥胖的結(jié)果，而非肥胖的原因。治療上，研究發(fā)現(xiàn)維生素D的補(bǔ)充對(duì)體質(zhì)量或脂肪量并沒(méi)有影響。但是肥胖人群補(bǔ)充維生素D可能會(huì)抵消肥胖對(duì)新陳代謝的有害影響，降低因肥胖而引起的代謝異常和組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)［24］。

肥胖引起維生素D不足/缺乏的作用機(jī)制可能為：（1）越來(lái)越多的研究證實(shí)，空氣污染是肥胖和低維生素D水平發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另由于肥胖者戶外活動(dòng)偏少，致使皮膚接受紫外線照射時(shí)間短，維生素D攝入不足，故內(nèi)源性維生素D的合成明顯下降［25］；（2）肥胖人群大量的維生素D溶解于脂肪組織后造成體積稀釋；（3）伴有胰島素抵抗的肥胖人群的脂肪細(xì)胞釋放維生素D的功能受損［26］。

4.2 維生素D與NAFLD NAFLD是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性肝病，其表現(xiàn)形式包括單純肝臟脂肪變、脂肪性肝炎（NASH）及肝臟纖維化。與非糖尿病群體相比，T2DM患者的NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且肝臟病變預(yù)后更差。NAFLD患者發(fā)生維生素D不足/缺乏的概率明顯高于健康人群。Barchetta等［27］研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與NAFLD和NASH存在相關(guān)性，并且獨(dú)立于肥胖和胰島素抵抗等混雜因素。另外維生素D水平還與NAFLD的疾病進(jìn)展程度相關(guān)。除外其他干擾因素外，維生素D缺乏程度與NAFLD的肝臟脂肪變性、壞死性炎癥和纖維化的組織學(xué)嚴(yán)重程度密切相關(guān)［28］。治療上，目前評(píng)估補(bǔ)充維生素D對(duì)NAFLD和NASH肝損傷影響的試驗(yàn)結(jié)果尚不統(tǒng)一。Lukenda等［29］的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NAFLD患者補(bǔ)充低-中劑量維生素D（1 000 IU/d），為期12個(gè)月，可以顯著降低NAFLD患者肝臟脂肪變性和纖維化的程度。但Barchetta等［30］研究發(fā)現(xiàn)口服補(bǔ)充維生素D（2 000 IU/d），為期24周，并沒(méi)有改善T2DM合并NAFLD患者的肝臟脂肪變性程度，并且血清轉(zhuǎn)氨酶、CK18-M30、n端前膠原Ⅲ前肽水平也均沒(méi)有得到改善。

維生素D調(diào)控NAFLD的作用機(jī)制可能為：（1）維生素D可通過(guò)上調(diào)自噬相關(guān)16樣蛋白1誘導(dǎo)自噬來(lái)改善肝臟脂肪變性［31］；（2）NAFLD患者中VDR基因Bsm I位點(diǎn)的bb基因型和b等位基因檢出率明顯升高，可能是NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)易感基因［32］；（3）維生素D通過(guò)胰島素增敏作用進(jìn)而改善NAFLD；（4）維生素D可抑制肝臟炎癥和氧化應(yīng)激，調(diào)控內(nèi)毒素及Toll樣受體信號(hào)表達(dá)，延緩NAFLD的發(fā)展；（5）腸道菌群失衡會(huì)導(dǎo)致NAFLD，VDR在回腸高表達(dá)，維生素D/VDR軸在防御素和緊密連接基因的表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可調(diào)節(jié)腸道菌群，維護(hù)腸道黏膜屏障完整性，保持腸道微生態(tài)平衡，從而抑制NAFLD和代謝紊亂［33］；（6）VDR還介導(dǎo)了維生素D在肝星狀細(xì)胞中的抗纖維化作用，可抑制NAFLD的纖維化進(jìn)程。

4.3 維生素D與焦慮抑郁 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，T2DM患者焦慮抑郁發(fā)病率顯著增加。臨床試驗(yàn)研究表明維生素D缺乏與T2DM患者發(fā)生焦慮抑郁密切相關(guān)［34］。在治療上，目前結(jié)論尚不統(tǒng)一。Fazelian等［35］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可以改善女性糖尿病患者的焦慮狀態(tài)。Omidian等［36］以伴有輕度至中度抑郁癥狀的T2DM患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D后患者的抑郁評(píng)分可顯著降低。但Mirzavandi等［37］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可以提高T2DM患者血清25（OH）D的濃度，但對(duì)于抑郁狀態(tài)的改善并不明顯。

維生素D調(diào)控焦慮抑郁的作用機(jī)制可能為：（1）焦慮抑郁癥狀的產(chǎn)生與炎性反應(yīng)相關(guān)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D后，超敏C反應(yīng)蛋白水平降低，白細(xì)胞介素-10水平升高，焦慮癥狀改善［35］；（2）維生素D能改善海馬區(qū)域的氧化損傷；（3）焦慮抑郁發(fā)生與調(diào)控情感的中樞受損密切相關(guān)，海馬是情緒調(diào)節(jié)的重要區(qū)域，研究表明焦慮抑郁患者海馬體積減小，而維生素D能夠通過(guò)影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)進(jìn)而影響海馬的發(fā)育［38］。

5 結(jié)論

目前部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及一些小范圍的臨床試驗(yàn)表明維生素D與T2DM慢性并發(fā)癥及肥胖、NAFLD、焦慮抑郁等常見(jiàn)合并癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但是補(bǔ)充維生素D使患者獲益的結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。分析可能與研究對(duì)象種族差異，基礎(chǔ)維生素D狀態(tài)，維生素D補(bǔ)充的劑量、方式和持續(xù)時(shí)間不同等多種因素有關(guān)。如何正確有效使用維生素D及其類似物，尤其是對(duì)用藥方法、用藥劑量、治療持續(xù)時(shí)間及藥物不良反應(yīng)的研究仍很欠缺，因此需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。