干眼藥物研究的沿革與展望

王明武 于莉

1NeuVision醫(yī)學(xué)研究所 亞利桑那大學(xué)醫(yī)學(xué)院眼科學(xué)和視覺科學(xué)系，美國亞利桑那州圖桑市 85710；2深圳市眼科醫(yī)院 暨南大學(xué)附屬深圳眼科醫(yī)院 深圳眼科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 518004

干眼是常見的眼表疾病，其病因復(fù)雜，病情受年齡、用眼強(qiáng)度、激素水平、自身免疫性疾病、藥物、角膜屈光手術(shù)、環(huán)境等諸多因素的影響。中國干眼的發(fā)病率為21%～30%[1]，嚴(yán)重影響各個(gè)年齡層的人群。干眼會(huì)導(dǎo)致角膜炎及視力下降，重癥干眼可引起角膜潰瘍，甚至致盲，目前已成為重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。干眼是一種多因素疾病，主要特征是不同原因造成的淚膜穩(wěn)態(tài)失衡，繼而導(dǎo)致淚液滲透壓升高、眼表的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)功能異常，此外，除了干眼的器質(zhì)性病變外，功能性干眼的概念也逐漸引起重視。隨著對(duì)干眼發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，干眼治療藥物研發(fā)面臨新的挑戰(zhàn)。淚膜由水、脂類、黏蛋白和抗菌物質(zhì)組成，是保護(hù)角結(jié)膜不受外源性微生物、化學(xué)物質(zhì)和環(huán)境影響的屏障，有利于維持清晰視覺所需的光滑折光表面，其中鹽、水、黏蛋白等成分占絕大部分，表層的脂類層有防止水液蒸發(fā)的作用。由于細(xì)胞膜脂質(zhì)成分天然的疏水性，黏蛋白可將淚膜固定在眼表并起潤滑和保護(hù)眼表組織的作用，凝膠狀黏蛋白則決定上皮黏液層的流變特性。MUC5AC是由結(jié)膜上皮中杯狀細(xì)胞分泌的一種主要的凝膠狀黏蛋白，能夠起表面活性劑的作用，使淚膜均勻地鋪展?jié)駶櫴杷陨掀ぜ?xì)胞表面，瞬目則有利于均勻分布的結(jié)膜黏蛋白清除眼表的雜物和病原體，因此淚液中黏蛋白的重要性不可低估。眼表疾病可造成結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度和黏蛋白數(shù)量的改變，引起嚴(yán)重干眼，如Sj?gren綜合征甚至可以表現(xiàn)為杯狀細(xì)胞的完全喪失伴終期角化[2]。目前中國按淚液來源組織的不同將干眼細(xì)分為水液缺乏型、脂類缺乏型、黏蛋白缺乏型、淚液動(dòng)力學(xué)異常型和混合型干眼[1]。干眼癥狀主要表現(xiàn)為干澀感、異物感、燒灼感、癢感、視物模糊、眼紅、角膜接觸鏡不耐受等。國內(nèi)外治療干眼的方法主要包括保護(hù)黏膜的眼表潤滑劑(包括人工淚液)和抗眼表炎癥藥物的應(yīng)用、淚小點(diǎn)塞置放以減少淚液流失以及眼瞼的物理療法以恢復(fù)瞼板腺的脂類分泌功能，但是各種方法僅能夠減輕卻無法徹底消除干眼癥狀，更不能治愈干眼。因此對(duì)干眼發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究以發(fā)現(xiàn)新的干眼藥物十分重要。

1 人工淚液替代療法和潤滑劑

人工淚液點(diǎn)眼屬于替代療法，可相對(duì)增加眼表濕度和改善干眼癥狀，甚至有助于改善患眼視力。當(dāng)前臨床上應(yīng)用的人工淚液種類繁多，劑型包括溶液、凝膠和軟膏，各劑型間的主要差別在于黏度、成分及是否含防腐劑。低黏度的人工淚液往往是治療輕度干眼的一線選擇，高黏度的人工淚液和軟膏則更適用于中、重度干眼的治療。另外，含有油性成分的人工淚液有利于瞼板腺功能障礙引起的脂類缺乏型干眼的治療。

2 黏液溶解劑

常用的黏液溶解劑類藥物為質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%～10%乙酰半胱氨酸，主要用于嚴(yán)重干眼的并發(fā)癥——絲狀角膜炎的治療。這類制劑可溶解角膜上附著的由變性上皮細(xì)胞和黏液構(gòu)成的細(xì)絲狀物，緩解患眼的視物模糊、疼痛等癥狀。目前國內(nèi)外市場(chǎng)尚無商品出售，治療用藥可用商用乙酰半胱氨酸注射液臨時(shí)配制。

3 維生素A類制劑

維生素A對(duì)于正常角膜上皮的生長(zhǎng)和分化十分重要，維生素A的缺乏可引起眼表和其他器官、組織的干燥。許多食物中富含維生素A，而且多數(shù)營養(yǎng)成分在人體內(nèi)都有儲(chǔ)備，因此除非有腸道吸收障礙疾病者，人群中維生素A缺乏者并不常見。迄今全身或眼表補(bǔ)充維生素A有助于干眼治療的臨床證據(jù)并不充分。

4 血清制劑

血清中含有多種生長(zhǎng)因子和抗炎因子，能夠抑制與干眼發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)的促炎癥分子，如腫瘤壞死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotinase，MMP)。自體或親屬血清，甚至供體臍帶血清在無菌條件下制備的滴眼液可用于干眼的治療，臨床上亦有明顯療效。然而，血清滴眼液的來源有一定困難，需要定期采集血液樣本，此外血清在冰箱中保存的時(shí)間短，且有微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。因此血清滴眼液常用于比較嚴(yán)重的干眼，比如Sj?gren綜合征以及移植物抗宿主病的患者[3]。

5 眼表抗炎藥

眼表炎癥參與干眼的疾病過程。臨床證據(jù)表明，抗炎藥物局部應(yīng)用可抑制眼表炎癥介質(zhì)，減輕干眼癥狀和體征。傳統(tǒng)的眼局部抗炎藥物包括四環(huán)素類、糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥。四環(huán)素類藥物可抑制眼表組織中的MMP-9活性，下調(diào)炎性因子白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和TNF-的表達(dá)，口服后對(duì)眼瞼炎癥，如眼型酒渣鼻有肯定療效。多西環(huán)素和米諾環(huán)素為常用的眼表抗炎藥，目前沒有達(dá)成共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)劑量，醫(yī)生可根據(jù)患者情況做相應(yīng)調(diào)整。糖皮質(zhì)激素類藥物治療干眼的效果有充分的臨床研究證據(jù)支持，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此臨床上主要用于在其他療法效果顯現(xiàn)之前階段對(duì)干眼癥狀的應(yīng)急性緩解。非甾體類抗炎藥對(duì)干眼的治療效果有限，甚至可能造成角膜上皮損傷，因此不是干眼治療的首選藥物。

較新的治療干眼的免疫抑制劑包括環(huán)孢素A(cyclosporine A,CsA)[4]、他克莫司(tacrolimus,FK506)和Xiidra(lifitegrast 5%)。CsA是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可下調(diào)活性T細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子，阻止其釋放炎癥細(xì)胞介素。CsA通過抑制結(jié)膜和淚腺的炎癥促進(jìn)淚液分泌。還有研究顯示，CsA可增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度，抑制結(jié)膜上皮細(xì)胞凋亡。但美國的臨床應(yīng)用療效結(jié)果顯示，0.05%CsA(Restasis)對(duì)干眼的療效并不明顯[5]。他克莫司的作用機(jī)制與CsA類似，但其抑制T細(xì)胞增生反應(yīng)的能力卻增強(qiáng)約100倍。他克莫司滴眼液未在美國批準(zhǔn)上市，口服他克莫司可增加慢性移植物抗宿主病患者的淚液分泌量。顧正宇等[6]研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1% FK506滴眼液可改善慢性移植物抗宿主病相關(guān)干眼的主觀癥狀和客觀指標(biāo),如減輕干眼癥狀，提高淚液分泌量及淚膜穩(wěn)定性，減輕角膜上皮損傷。目前美國市場(chǎng)上只有他克莫司皮膚外用軟膏，雖然用其治療干眼仍屬超適應(yīng)證用藥，但對(duì)慢性Sj?gren綜合征及移植物抗宿主病等引起的干眼有較好的效果[7]。Xiidra是美國FDA于2016年7月批準(zhǔn)的干眼治療新藥，屬于淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1阻斷劑，可阻斷T淋巴細(xì)胞通過該抗原與組織表面的細(xì)胞間黏附分子-1的結(jié)合，從而抑制T淋巴細(xì)胞的激活和增生，進(jìn)而減少炎癥介質(zhì)的釋放[8]。Xiidra的療效與0.05% CsA類似，二者除不良反應(yīng)不同外，Xiidra用藥后約6周即可判斷療效，而0.05% CsA則需3～6個(gè)月。由此可見，上述新藥的出現(xiàn)并沒有顯著改善干眼臨床治療的局面，主要原因是抑制淋巴細(xì)胞的藥物局部應(yīng)用后見效慢且療效有限。干眼抗炎新藥的開發(fā)仍有很大空間，對(duì)CsA濃度和劑型的改良也在繼續(xù)研究中。

HBM9036是經(jīng)分子工程改造的全人源TNF受體-1片段，具有局部中和TNF的作用。2019年10月，和鉑醫(yī)藥結(jié)束了HBM9036在中國的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示0.25% HBM9036用于中重度干眼患者，每天點(diǎn)眼2次，8周后角膜染色評(píng)分即有顯著改善。該研究結(jié)果已于2020年11月在廈門舉行的中華醫(yī)學(xué)會(huì)第25次全國眼科學(xué)術(shù)大會(huì)上發(fā)表(https://ccos2020.sciconf.cn/cn/web/index/1090,Poster No.:1719932)。

6 促進(jìn)淚液分泌類藥物

硝酸毛果蕓香堿和鹽酸西維美林已被FDA批準(zhǔn)用于口服治療Sj?gren綜合征患者的口干癥狀，這類藥物通過與乙酰膽堿M受體結(jié)合刺激腺體的分泌功能。臨床應(yīng)用結(jié)果顯示，用藥后患眼眼部癥狀及孟加拉玫瑰紅染色指標(biāo)改善，但Schirmer試驗(yàn)結(jié)果顯示淚液分泌量并未增加，常見的不良反應(yīng)包括多汗、頭痛、惡心和嘔吐，西維美林比硝酸毛果蕓香堿不良反應(yīng)少。

嘌呤能P2Y2受體廣泛分布于眼表上皮細(xì)胞，可調(diào)節(jié)黏膜對(duì)黏蛋白、鹽、水等淚液成分的分泌。P2Y2受體激動(dòng)劑是一種全新機(jī)制的干眼治療藥物，有望調(diào)節(jié)結(jié)膜黏膜功能，達(dá)到黏蛋白、鹽、水等淚液成分的平衡，綜合改善眼表水合作用，從而維護(hù)眼表淚膜的穩(wěn)態(tài)。地夸磷索鈉和瑞巴派特都屬于此類藥物。目前的研究發(fā)現(xiàn)，處于研究階段的藥物JBP485(源自胎盤提取物的二肽)可增強(qiáng)兔結(jié)膜上皮杯狀細(xì)胞中MUC5AC的表達(dá)，以劑量依賴性的方式促進(jìn)淚液分泌。近年還有研究表明，地夸磷索鈉滴眼液可改善與瞼板腺功能異常相關(guān)的瞼緣病變。因?yàn)镻2Y2受體也分布于瞼板腺泡及導(dǎo)管，因此推測(cè)其對(duì)瞼緣病變的療效可能是藥物直接作用于瞼板腺的結(jié)果[9]。2019年11月日本參天制藥株式會(huì)社在中國上市的質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%地夸磷索鈉滴眼液的臨床觀察結(jié)果顯示，3%地夸磷索鈉滴眼液可減輕角膜染色程度和干眼癥狀，促進(jìn)眼表正常結(jié)構(gòu)完整性的恢復(fù)[10]。該藥物的實(shí)際效果仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，但所建議的每天6次的點(diǎn)眼頻次可能會(huì)影響患者的依從性。

在許多組織中，水通道蛋白(aquaporin,AQP)參與由滲透壓驅(qū)動(dòng)的穿細(xì)胞膜水運(yùn)輸過程，以維持體腔液體量和鹽介質(zhì)的平衡，人結(jié)膜上皮只有AQP4和AQP5蛋白發(fā)揮選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。我們實(shí)驗(yàn)室對(duì)雙側(cè)切除主淚腺、哈氏腺體和瞬膜的新西蘭白兔模型進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)術(shù)后模型兔淚液分泌并沒有下降，而這種代償性淚液分泌的增加大部分由結(jié)膜組織完成，其主要分子基礎(chǔ)是結(jié)膜上皮中AQP4和AQP5表達(dá)的顯著上調(diào)[11]。后續(xù)研究又提示，結(jié)膜上皮AQP5和MUC5AC共同存在于同一蛋白復(fù)合體中，二者在眼表組織中存在著密切的依賴性調(diào)節(jié)機(jī)制，即當(dāng)結(jié)膜組織中AQP5的表達(dá)被激活且表達(dá)上調(diào)時(shí)，MUC5AC的表達(dá)也隨即上調(diào)[12]?；诖藱C(jī)制，我們最近發(fā)現(xiàn)小分子化合物氨溴索及其衍生物溴己新具有激活和上調(diào)結(jié)膜細(xì)胞中AQP5和MUC5AC的作用，因此可能對(duì)干眼有治療作用。在雙側(cè)手術(shù)切除主淚腺和瞬膜的新西蘭白兔干眼模型上，與玻璃酸鈉和生理鹽水比較，氨溴索和溴己新皆可顯著地促進(jìn)結(jié)膜淚液的分泌并加速角膜表面熒光染色指數(shù)的改善。我們的研究還證明氨溴索和溴己新有抑制TNF-的作用，甚至可能促進(jìn)細(xì)胞中性脂質(zhì)(瞼板腺的主要成分)的合成。這些結(jié)果表明，與P2Y2受體類似，結(jié)膜細(xì)胞中AQP參與維持眼表淚液量和鹽介質(zhì)平衡，促進(jìn)黏蛋白分泌，甚至可能參與刺激瞼板腺脂類的合成，是可利用的藥物分子靶點(diǎn)。我們發(fā)現(xiàn)，氨溴索每天2次點(diǎn)眼，在2周內(nèi)即可達(dá)到顯著刺激兔淚液分泌的效果[12]。

7 純油性的新型干眼治療藥物

全氟己基辛烷(perfluorohexyloctane，NOV03)是針對(duì)瞼板腺功能異常性干眼的在研新藥，屬純油性，具有很多潛在優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)闊o水，微生物不易生長(zhǎng)，因而不需防腐劑。因?yàn)闊opH值，因此不會(huì)影響淚液滲透壓，患者應(yīng)該更容易耐受。油的表面張力低，無需添加表面活性物質(zhì)，與鹽溶液比較，純油性藥物在眼表面更容易擴(kuò)散，有助于淚膜的穩(wěn)定。另外，NOV03可以溶解脂類，可能有助于阻塞在瞼板腺口的脂類的融化。2018年5月結(jié)束的多中心、隨機(jī)分組、雙盲測(cè)試的2期臨床試驗(yàn)顯示，患者用藥后2周干眼癥狀以及角膜損傷分?jǐn)?shù)均以劑量依賴性的方式明顯改善，且療效持續(xù)了整個(gè)試驗(yàn)期(8周)[13]。但一個(gè)稍早進(jìn)行的臨床試驗(yàn)同樣是每天點(diǎn)眼4次，在4周的試驗(yàn)期內(nèi)卻僅觀察到了淚液厚度增加，未見角膜熒光染色、淚膜破裂時(shí)間和干眼癥狀評(píng)分的顯著改善[14]。值得指出的是，2個(gè)臨床試驗(yàn)均以生理鹽水作為對(duì)照。我們認(rèn)為NOV03應(yīng)與同為油質(zhì)的制劑進(jìn)行比較，比如某種常加于人工淚液中的礦物油或Omega-3。

8 其他作用機(jī)制的干眼藥物研究

瑞典Redwood Pharma公司于2020年3月發(fā)布了其治療干眼滴眼液RP101的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。RP101為含低劑量雌激素類似物的緩釋劑，通過恢復(fù)眼表局部雌激素水平來維持正常的淚液生成，是用于更年期婦女中重度干眼的一種激素替代療法。RP101每天點(diǎn)眼1次或2次，療程90 d，結(jié)果顯示治療組淚液分泌量增加了1倍，淚液穩(wěn)定性顯著改善，多項(xiàng)干眼指征與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一些患者甚至在給藥2周時(shí)即可見效，最常見的不良反應(yīng)為視物模糊、眼痛及眼部刺激癥狀，與干眼的癥狀重疊，但安全性可以肯定(https://redwoodpharma.com/2020/03/12/rp101-phase-ii-clinical-results/)。

正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的重組潤滑素(rh-lubricin,ECF843)是由Lubris BioPharma開發(fā)的一種內(nèi)源性糖蛋白。潤滑素表達(dá)于承受剪力或機(jī)械摩擦的組織表面，包括眼表組織。潤滑素結(jié)合于眼表組織而起保護(hù)作用，其缺乏已在干眼患者中得到證實(shí)。一個(gè)為期2周的小樣本Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與玻璃酸鈉比較，重組潤滑素滴眼液可以改善中度干眼患者的眼部癥狀，淚液分泌量、淚膜穩(wěn)定性、角膜熒光染色等指標(biāo)均得到明顯改善，展示了良好的干眼治療潛力，且受試者無不良反應(yīng)[15]。

Oyster PointPharma研發(fā)的OC-01(varenicline)是一種高度選擇性的煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，主要作用機(jī)制是以鼻噴給藥激活三叉神經(jīng)副交感神經(jīng)通路，以刺激自然產(chǎn)生淚膜的腺體和細(xì)胞，增加淚液量。在OC-01的Ⅱb期多劑量、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，患者按需噴用28 d,患眼Schirmer評(píng)分平均變化>10 mm，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EDS評(píng)分差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然該臨床試驗(yàn)結(jié)果目前無明顯眼部不良事件和藥物相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告，但長(zhǎng)期應(yīng)用可能造成鼻黏膜充血及肥厚，甚至增加鼻道分泌物。該藥已于2020年12月向美國FDA遞交了入市(NDA)申請(qǐng)(https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/18/2147712/0/en/Oyster-Point-Pharma-ubmits-New-Drug-Application-to-the-U-S-Food-and-Drug-Administration-for-OC-01-varenicline-Nasal-Spray-for-the-Treatment-of-Signs-and-Symptoms-of-Dry-Eye-Diseas.html)。

Tivanisiran是Sylentis公司開發(fā)的合成雙鏈小干擾RNA寡核苷酸，能選擇性抑制瞬時(shí)電位通道香草醛亞型-1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)的表達(dá)，屬針對(duì)神經(jīng)性疼痛干眼的基因療法。離子通道TRPV1在角膜中充當(dāng)疼痛傳感器，介導(dǎo)經(jīng)三叉神經(jīng)傳入纖維的痛覺輸入。TRPV1的表達(dá)與應(yīng)激產(chǎn)生的炎癥和纖維增生有關(guān)。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，1.125% tivanisiran能夠明顯減輕眼部不適及疼痛，同時(shí)改善干眼患者的結(jié)膜充血狀態(tài)，安全性也較好[16]。

RGN-259是RegeneRx開發(fā)的以胸腺素β4(thymosin beta 4，Tβ4)為活性成分的無防腐劑新型肽滴眼液，用于治療干眼和神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病。臨床前研究顯示，Tβ4可以促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞遷移，增進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-間質(zhì)間的接觸，減少細(xì)胞凋亡并減輕角膜炎癥(http://www.regenerx.com/RGN-259)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ARISE-2)于2017年10月結(jié)束，結(jié)果證明質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1% RGN-259具有良好的安全性、舒適度及耐受性。干眼癥狀在治療后15 d顯著改善，角膜染色也分別在治療后15 d和29 d明顯改善。Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ARISE-3)于2020年11月結(jié)束，但至今尚未見到實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析的正式報(bào)道(https://www.prnewswire.com/news-releases/last-patient-last-visit-completed-in-regenerx-phase-3-dry-eye-clinical-trial-301168735.html)。

Avizorex Pharma是一家專注于眼科藥物研發(fā)的西班牙企業(yè)，其主要產(chǎn)品AVX-012于2019年早期完成干眼的Ⅰ/Ⅱa期研究。AVX-012的活性成分是TRPM8離子通道的選擇性激動(dòng)劑。TRPM8屬調(diào)節(jié)眼表濕度和瞬目頻率的冷傳感器和滲透壓傳感器，分布于中樞及周圍神經(jīng)。溫度、壓力、炎癥因子等均可使其激活而造成冷和痛的感覺。以生理方式刺激此傳感器可能有利于恢復(fù)淚膜穩(wěn)定性并減輕干眼患者的臨床癥狀。選擇性激動(dòng)TRPM8離子通道等于主動(dòng)驅(qū)動(dòng)眼表經(jīng)冷傳感器和滲透壓傳感器的生理反射，這一作用是否會(huì)增加眼部不適仍有待觀察。2019年11月該公司被Aerie收購，2020年9月，美國FDA已接受該藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)(https://www.healio.com/news/ophthalmology/20200929/fda-accepts-ind-application-for-aerie-dry-eye-disease-candidate)。

干眼是一種患病率較高的慢性疾病，基于體征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的患病率高于基于癥狀者。女性、高齡、亞洲人群、瞼板腺功能障礙、結(jié)締組織病和干燥綜合征是干眼主要和明確的危險(xiǎn)因素，因此干眼也是一種多因素致病的眼病[17]，其治療決策需要對(duì)每例干眼患者的致病病因和類型等因素進(jìn)行綜合分析，在設(shè)計(jì)個(gè)體化綜合治療方案的同時(shí)了解各種治療方法，尤其是各種藥物的作用特點(diǎn)。各類干眼藥物的作用機(jī)制、效果、起效時(shí)間、不良反應(yīng)均不相同，眼科醫(yī)生應(yīng)根據(jù)干眼患者炎癥反應(yīng)的原因、類型、嚴(yán)重程度制定單獨(dú)或組合用藥的治療方案，以獲得最佳的治療效果，并盡可能減少藥物的不良反應(yīng)[18]。近年來，干眼相關(guān)研究取得了較大的進(jìn)展，隨著我們對(duì)干眼發(fā)病機(jī)制的揭示和對(duì)干眼認(rèn)識(shí)的逐漸加深，針對(duì)干眼發(fā)病機(jī)制中新靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物將不斷應(yīng)運(yùn)而生。我們認(rèn)為，鑒于干眼的多因素特點(diǎn)以及復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，未來理想的干眼藥物應(yīng)該針對(duì)多靶點(diǎn)并具有復(fù)合功能，而目前已上市或在研的藥物幾乎都是針對(duì)單一靶點(diǎn)機(jī)制的。眼科醫(yī)生應(yīng)緊密跟蹤干眼相關(guān)的組織病理機(jī)制、免疫機(jī)制、炎癥機(jī)制等交叉學(xué)科的研究方向，充分了解影響干眼發(fā)生的各種誘導(dǎo)因素，關(guān)注各種類型干眼發(fā)病機(jī)制的新靶向藥研究結(jié)果，在臨床上合理設(shè)計(jì)干眼患者的治療方案，以達(dá)到藥物治療干眼的最大收益。

利益沖突王明武為表面應(yīng)用氨溴索治療眼表疾病的國際專利發(fā)明人之一，其他作者聲明不存在利益沖突