亞砷酸系統(tǒng)療法治療急性早幼粒細(xì)胞白血病回顧分析

胡鳴旭，張 春

(1黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院血液腫瘤科·黑龍江 哈爾濱 150036；2哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科·黑龍江 哈爾濱 150001)

作為急性髓系白血病的一個(gè)亞型，急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)好發(fā)于中青年，目前發(fā)病率為0.23/10萬(wàn)[1]，傳統(tǒng)治療方法多運(yùn)用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷化療，但易誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，造成該病死亡率升高而5年生存率較低。近年來(lái)維甲酸的發(fā)現(xiàn)給該病的治療帶來(lái)新的希望，完全緩解率可達(dá)80%，但復(fù)發(fā)率非常高，復(fù)發(fā)后再次使用該藥易出現(xiàn)耐藥，對(duì)于部分復(fù)發(fā)的患者，使用維甲酸單藥治療無(wú)效[2]。而維甲酸聯(lián)合和蒽環(huán)類化療藥物雖然可以降低復(fù)發(fā)率，但感染和藥物相關(guān)性分化綜合癥仍然限制了方法的使用[3-4]。

1991年以來(lái)胡曉晨教授總結(jié)大量臨床經(jīng)驗(yàn)，在世界上首次提出單獨(dú)應(yīng)用三氧化二砷治療APL，并針對(duì)APL治療創(chuàng)立亞砷酸系統(tǒng)療法取得顯著療效[5-7]。亞砷酸系統(tǒng)治療方法中對(duì)于獲得完全緩解后患者鞏固治療方案至今未曾報(bào)道，現(xiàn)選取自1991—2009年于哈醫(yī)大一院中醫(yī)科住院接受亞砷酸注射液鞏固治療APL長(zhǎng)期存活患者83例，報(bào)道如下。

1 臨床資料

83例APL長(zhǎng)期存活患者中男性46例，女性37例，初次發(fā)病時(shí)年齡6～67歲，中位年齡33歲。全部患者經(jīng)臨床癥狀、血象、骨髓象檢查確診。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2 治療方法

2.1 初發(fā)治療 83例初發(fā)APL患者接受亞砷酸注射液(伊達(dá)藥業(yè)生產(chǎn)，H19990191，10ml/每支)治療，亞砷酸10 mg(小兒2～4 mg) 加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈點(diǎn)滴，每日1 次，28 d為1個(gè)療程。根據(jù)血常規(guī)情況間斷輸新鮮全血及成分血，小劑量肝素及丹參注射液靜點(diǎn)治療DIC，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤防治中樞系統(tǒng)白血病。療程結(jié)束查骨髓象達(dá)完全緩解。

2.2 鞏固治療 以上患者緩解后繼續(xù)接受亞砷酸鞏固治療。第一年：接受亞砷酸注射液治療的APL患者于初次骨髓象達(dá)完全緩解后第一天算起，當(dāng)年第一治療周期和第二治療周期為每停藥14 d再次靜點(diǎn)亞砷酸注射液，亞砷酸注射液10 mg(小兒2～4 mg)加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈點(diǎn)滴，每日1次，連續(xù)靜點(diǎn)14 d，從第三周期開始每停藥28 d再次靜點(diǎn)亞砷酸注射液7 d。并于第一年年中時(shí)期應(yīng)用亞砷酸注射液強(qiáng)化治療1次，療程為21 d。第二年：每個(gè)治療周期中每停藥35 d再次靜點(diǎn)亞砷酸注射液7 d;并于第二年年中時(shí)期應(yīng)用亞砷酸注射液強(qiáng)化治療1 次，療程為21 d。第三年：每個(gè)治療周期中每停藥42 d再次靜點(diǎn)亞砷酸注射液7 d;并于第三年年中時(shí)期應(yīng)用亞砷酸注射液強(qiáng)化治療1次，療程為21 d。第四年和第五年：每個(gè)治療周期中每停藥49 d再次靜點(diǎn)亞砷酸注射液7 d;并于第四年及第五年年中時(shí)期應(yīng)用亞砷酸注射液強(qiáng)化治療1次，療程為14或21 d(以患者具體耐受情況及當(dāng)時(shí)血象骨髓象而定)。第六年：每個(gè)治療周期中每停藥3 個(gè)月再次靜點(diǎn)亞砷酸注射液7或14 d(以患者具體耐受情況及當(dāng)時(shí)血象骨髓象而定)。第七年和第八年：每個(gè)治療周期中每停藥4個(gè)月再次靜點(diǎn)亞砷酸注射液7或14 d(以患者具體耐受情況及當(dāng)時(shí)血象骨髓象而定)。至此療程基本結(jié)束。如患者在維持治療過(guò)程中復(fù)發(fā)，則在應(yīng)用亞砷酸注射液治療達(dá)完全緩解后再次按緩解后第一年維持治療方案重新開始。

3 結(jié)果

83例接受鞏固治療APL患者中7例APL患者于治療過(guò)程中復(fù)發(fā)，接受亞砷酸注射液抗白細(xì)胞治療后再次獲得完全緩解，繼續(xù)重新按以上方法鞏固治療5年以上未見復(fù)發(fā)。以上患者接受鞏固治療方案治療及定期隨訪，均在獲得完全緩解后且無(wú)病生存5 年以上停藥，部分患者持續(xù)鞏固治療達(dá)8 年以上，每次來(lái)院復(fù)查對(duì)患者肝功腎功的生化指標(biāo)及骨髓象進(jìn)行復(fù)查，均未見骨髓抑制及肝腎損傷。

4 討論

胡曉晨教授自1975年以來(lái)于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科開始運(yùn)用癌靈注射液(砷汞合劑)治療APL，通過(guò)大量臨床實(shí)踐證實(shí)單獨(dú)使用該藥治療APL的確切療效，并從臨床角度率先提出劑型改革，研制成單純含三氧化二砷的亞砷酸注射液，廣泛應(yīng)用于臨床，引起國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注，已成為治療APL的重要手段[9-11]。胡曉晨教授應(yīng)用含砷制劑(癌靈注射液及亞砷酸注射液)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病近千例[12-15]，并從臨床治療角度率先提出用砷劑靜脈給藥方法代替肌肉注射方法，并將每支三氧化二砷劑量提高到10 mg以提高臨床治療效果，通過(guò)臨床實(shí)踐確立亞砷酸靜點(diǎn)28天為1個(gè)治療療程，一直沿用至今。1991年以來(lái)應(yīng)用亞砷酸注射液治療急性早幼粒細(xì)胞白血病取得顯著療效，胡曉晨教授總結(jié)大量臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立亞砷酸系統(tǒng)治療方法。該方法在治療急性早幼粒細(xì)胞白血病中療效確切，通過(guò)中藥?kù)o點(diǎn)及口服，小劑量肝素使用和血漿制品輸注等方法解決白血病治療過(guò)程中出現(xiàn)的各類危重并發(fā)癥如彌散性血管內(nèi)凝血，重度感染等。同時(shí)應(yīng)用亞砷酸注射液治療復(fù)發(fā)型APL取得滿意療效[5-7]。

目前針對(duì)APL的治療方案多傾向初發(fā)治療以化療結(jié)合維甲酸為主，對(duì)于高?；颊呒皬?fù)發(fā)選用亞砷酸注射液聯(lián)合維甲酸，單獨(dú)應(yīng)用亞砷酸治療的方案并不多見，而且針對(duì)緩解后患者并沒(méi)有系統(tǒng)鞏固治療方案的報(bào)道?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論》記載:“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣而不能流，溫則消而去之”; 可見虛寒是血液病致病的根本，由此招致毒邪侵犯，痰濁瘀血內(nèi)生。亞砷酸對(duì)于白血病、淋巴瘤及骨髓瘤的獨(dú)特療效主要源于砒石辛熱之性及化瘀祛毒之功。胡曉晨教授結(jié)合中西醫(yī)理論針對(duì)APL治療中不同階段出現(xiàn)的情況，采取多種手段辨證施治，總結(jié)出亞砷酸系統(tǒng)治療方法。上世紀(jì)80年代在黑龍江省急癥討論會(huì)上提出根據(jù)急性早幼粒細(xì)胞白血病本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，治療上應(yīng)注重保護(hù)正氣，單獨(dú)應(yīng)用砷劑而不結(jié)合化療的治療方法，并成功用于臨床治療中[16]。胡曉晨教授認(rèn)為在APL治療過(guò)程中DIC的發(fā)生主要是由于瘀血阻絡(luò),血不循經(jīng)而溢于脈外所致。離經(jīng)之瘀血可加重血不循經(jīng)，促使大量出血，造成惡性循環(huán)，治療上應(yīng)以活血化瘀為總則，應(yīng)用中藥聯(lián)合肝素的方法大大提高APL治療過(guò)程中DIC的治愈率[6]。他認(rèn)為APL治療過(guò)程中常出現(xiàn)重度感染，高熱，抗生素治療無(wú)效的情況，主要為正氣不足所致，通過(guò)給予扶正中藥及輸注全血或成分血可有效改善此類情況[13]，而治療中出現(xiàn)的高白細(xì)胞血癥則為痰濁濕毒蘊(yùn)結(jié)所致，此階段因正氣虧虛，不可攻伐，即摒除西醫(yī)常用化療藥物降白和持續(xù)砷劑靜點(diǎn)降白的方法，以活血利濕祛濁之法因勢(shì)導(dǎo)利，同時(shí)顧護(hù)正氣，標(biāo)本兼治[14]。以上方法使APL存活率大大提升[12-13]。對(duì)于獲得初次完全緩解后的APL患者，針對(duì)其正氣未復(fù)，余邪留戀的特點(diǎn)，給予間斷靜點(diǎn)亞砷酸注射液的鞏固治療方案，對(duì)APL殘留細(xì)胞進(jìn)行強(qiáng)化治療，抑制復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)患者根據(jù)其骨髓特點(diǎn)，堅(jiān)持亞砷酸注射液治療并配合胸腺肽扶正治療，在不造成患者骨髓抑制的前提下使復(fù)發(fā)后APL完全緩解率達(dá)到81.5%[7]。

綜上所述，亞砷酸系統(tǒng)治療方法建立在大量臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，已證實(shí)對(duì)于急性早幼粒細(xì)胞白血病療效顯著，可有效改善治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高APL患者緩解率，其鞏固治療方法可以使APL患者達(dá)到長(zhǎng)期存活，值得臨床廣泛應(yīng)用。