29例原發(fā)中樞神經系統淋巴瘤臨床特征分析

劉麗欣，劉景華，周 凡

1.錦州醫(yī)科大學 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽 110000；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 血液科，遼寧 沈陽 110016

原發(fā)中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一種特殊的B細胞淋巴瘤，其病理類型中95%以上屬于彌漫大B細胞淋巴瘤，少數則表現為T細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤及低級別淋巴瘤特征[1]。PCNSL作為一種特殊的淋巴瘤，預后極差，未經過治療的患者中位總生存期僅為1.5～3.0個月[2]，即使經過系統治療，2年內復發(fā)率仍高達35.0%～60.0%，總生存期為8.0～12.0個月[3-4]。本研究通過回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2015年1月至2020年12月收治的29例PCNSL患者的臨床資料，旨在分析PCNSL患者的臨床特征?，F報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 PCNSL的診斷標準參照第4版《血液病診斷及療效指南》[5]。29例患者中，男性13例，女性16例；中位年齡62歲；彌漫大B細胞淋巴瘤28例，Burkitt淋巴瘤1例。患者均簽署知情同意書。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括臨床表現、頭CT或MRI、PET-CT、乳酸脫氫酶、預后分層、治療方案、治療效果及腦脊液相關指標等。預后分層標準包括國際結外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG)評分系統[6]、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)評分系統[7]及Jang評分系統[8]。治療效果評價：根據國際原發(fā)中樞神經系統淋巴瘤合作組(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group，IPCG)標準[9]進行評價，包括完全緩解(MRI增強示病灶完全消失或病灶直徑<5mm，維持4周以上)、部分緩解(MRI增強示病灶較治療前縮小>50%，維持4周以上，未達到完全緩解標準)、病情穩(wěn)定(MRI增強示病灶較治療前縮小25%～50%)、病情進展(MRI增強示病灶較治療前縮小<25%，或出現新病灶)。

總體反應率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%

2 結果

29例患者主要臨床癥狀為神經系統癥狀：頭痛、惡心、嘔吐等顱內壓增高癥狀17例(58.6%)，頸抵抗、Kernig征等腦膜刺激征陽性1例(3.4%)，意識障礙3例(10.3%)，合并顱神經麻痹或多顱神經麻痹8例(27.6%)，脊髓神經根癥狀16例(55.2%)。初始乳酸脫氫酶增高3例，中位數為394 U/L(385～395 U/L)；治療過程中乳酸脫氫酶升高15例，中位數為281 U/L(255～592 U/L)。行腰椎鞘注20例，其中，腦脊液壓力升高11例，中位數為220 mmH2O(200～400 mmH2O;1 cmH2O=0.098 kPa)，正常9例；腦脊液蛋白升高14例，中位數為1.35 g/L(0.69～3.21 g/L)，正常6例；潘式試驗陽性12例，陰性8例；腦脊液白細胞數升高17例，中位數為10×106個/L(1×106～60×106個/L)，正常3例；腦脊液糖定量升高6例，中位數為4.87 mmol/L(4.24～5.12 mmol/L)，正常14例。行PET-CT 2例，頭CT 12例，頭MRI 15例；根據腫瘤部位劃分[10]，實質型28例、腦膜型14例、室管膜型8例、眼型6例。治療方案中包含大劑量甲氨蝶呤24例，腰椎鞘注(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯鞘注)20例，利妥昔單抗13例，阿糖胞苷10例，替莫唑胺9例，來那度胺4例，卡莫司汀3例，澤布替尼1例，依托泊苷1例，聯合局部或全腦放療3例，自體干細胞移植2例。IELSG評分系統，低危層7例、中危層14例、高危層8例；MSKCC評分系統，低危層5例、中危層14例、高危層10例；Jang評分系統，低危層12例、中危層16例、高危層1例。完全緩解9例，部分緩解9例，病情穩(wěn)定4例，病情進展7例，總體反應率為62.1%(18/29)。

3 討論

本研究納入的29例PCNSL患者的病灶發(fā)生部位為實質型28例、腦膜型14例、室管膜型8例、眼型6例。其中，單純累及實質型14例，主要通過頭CT或MRI等影像學檢查診斷，經手術切除病理活檢確診；實質型與腦膜型并存14例，根據原發(fā)腦膜淋巴瘤(primary leptomengingeal lymphoma，PLML)診斷標準[11]，腦脊液蛋白定量升高，同時影像學檢測到實質病灶占位，可確診。腦脊液蛋白主要來源于血液中透過血腦屏障的蛋白質和中樞神經系統合成的蛋白質[12]，PCNSL患者血腦屏障被破壞[13]，通透性改變，導致腦脊液蛋白定量升高[14]。

通過CT/MRI檢查，本研究共發(fā)現2例腦膜強化灶改變，而實際診斷PLML 14例，由此可見，影像學對PLML的檢出率較低[15]。近年來，隨著腦脊液相關因子的免疫細胞學、流式細胞學、聚合酶鏈式反應等技術的廣泛展開，PLML診斷的特異性和敏感性均大大提高。有研究表明，聯合檢測白細胞介素-10、白細胞介素-6的特異性和敏感性分別為100.0%和95.5%[16-17]；聯合檢測趨化因子CXCL13、白細胞介素-10、可溶性白細胞介素-2受體的特異性和敏感性分別為97.0%和97.0%[18]；聯合檢測RNU2-1f、miRNA-21的特異性和敏感性分別為95.7%和91.7%[19]。此外，抗凝血酶-Ⅲ[20]、骨橋蛋白[21]、新蝶呤[22]、髓樣分化因子88[23]等在PCNSL的診斷和預后分層中也有很高的應用價值。

許多化療藥物不能通過血腦屏障而發(fā)揮療效，目前，PCNSL的主要治療方法為應用大劑量甲氨蝶呤，總體反應率為35%～74%[24]；或以甲氨蝶呤為基礎，聯合其他藥物，包括替莫唑胺、阿糖胞苷、利妥昔單抗、來那度胺、卡莫司汀、依托泊苷等，總體反應率為71%～86%[25]；化療聯合局部或全腦放療可發(fā)揮一定的治療作用，但神經毒性強；自體干細胞移植的總體反應率>91%[26]，但對患者的自身條件要求較高。有研究報道，PCNSL的發(fā)生可能與B細胞受體信號通路及其下游NF-κB通路的髓樣分化因子88和CD79B基因突變有關，Bruton激酶抑制劑伊布替尼可抑制下游多個重要的生存信號通路，誘導細胞凋亡，總體反應率為50%～84%[27-29]。

綜上所述，PCNSL以實質型和腦膜型為主，約半數患者的乳酸脫氫酶水平和腦脊液指標呈陽性，治療總體反應率為62.1%。