全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后異位骨化預(yù)防的研究進(jìn)展

王 磊，劉 軍

（天津市天津醫(yī)院，天津 300211）

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) （total hip arthroplasty,THA）是治療終末期髖關(guān)節(jié)炎或股骨頭壞死最常見和有效的方法之一［1，2］。異位骨化 （heterotopic ossification,HO） 是THA術(shù)后常見的并發(fā)癥，是指在主要關(guān)節(jié)周圍的軟組織中出現(xiàn)成熟的板層骨和骨髓組織，可導(dǎo)致髖部疼痛、髖關(guān)節(jié)撞擊，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直。HO的發(fā)病率在接受切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)的患者中為5%～90%，在接受髖關(guān)節(jié)鏡的患者為44%［3］，而在THA患者中為7.8%～45.2%［4］。當(dāng)HO達(dá)到更高程度的骨化（Brooker分級IV）時(shí)，其限制了髖關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)范圍，并可抵消關(guān)節(jié)置換術(shù)的好處，甚至需再次接受手術(shù)治療。因此，THA術(shù)后預(yù)防HO的發(fā)生十分重要。目前許多國際或國家骨科協(xié)會(huì)都沒有制定預(yù)防和管理現(xiàn)有HO患者的指南，對于臨床預(yù)防HO尚無統(tǒng)一的策略。本文就近年來國內(nèi)外關(guān)于THA術(shù)后HO的影響因素及預(yù)防措施的研究進(jìn)展做一綜述。

1 分型

臨床上關(guān)于HO分型常用的是Brooker分型，主要分為4個(gè)等級［5］：I級描述為髖關(guān)節(jié)周圍軟組織中可見骨島；II級來源于骨盆和股骨近端的骨刺，骨刺表面之間距離至少＞1 cm；III級來源于骨盆和股骨近端的骨刺，骨刺表面的骨表面之間的距離＜1 cm；IV級為髖關(guān)節(jié)骨性強(qiáng)直。III型和IV型被認(rèn)為與臨床癥狀相關(guān)。

2 病理學(xué)特點(diǎn)

在成熟的成年骨骼中，新骨形成通常限于骨折部位骨組織的再生。然而，HO可發(fā)生在肌肉、脂肪或纖維結(jié)締組織內(nèi)。關(guān)節(jié)周圍非遺傳性異位骨化（nonhereditary heterotopic ossification,NHHO）可能繼發(fā)于肌肉骨骼損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、關(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)周圍手術(shù)。有研究對18例NHHO繼發(fā)于明確誘發(fā)條件（包括創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、腦血管意外、無神經(jīng)損傷的創(chuàng)傷、全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)）患者的90個(gè)骨標(biāo)本進(jìn)行了組織學(xué)分析，所有標(biāo)本均顯示異位軟骨內(nèi)成骨形成，他們提出NHHO病變形成的順序定義為發(fā)生在6個(gè)不同的組織學(xué)階段：（1）血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤；（2）淋巴細(xì)胞向軟組織遷移；（3）反應(yīng)性纖維增生；（4）新血管形成；（5）軟骨形成；（6）軟骨內(nèi)骨形成。并指出多種NHHO具有共同的病變形成機(jī)制［6］。

3 影響因素

有研究表明股骨頸骨折、退行性疾病、既往髖部骨折、肥大型骨關(guān)節(jié)炎和年齡與HO風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。唯一能降低HO發(fā)生的因素是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。但是已有研究評估了翻修手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的側(cè)方入路、以及BMI對潛在的HO發(fā)生的影響［7］。

3.1 手術(shù)過程的處理

在許多影響因素中，手術(shù)入路可能影響THA術(shù)后HO的形成［8］。目前THA的趨勢是微創(chuàng)手術(shù)，有研究證實(shí)THA術(shù)后的HO發(fā)生率和嚴(yán)重程度與手術(shù)入路差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，標(biāo)準(zhǔn)改良前外側(cè)入路的HO發(fā)生率最高，微創(chuàng)手術(shù)入路的HO率高于STD-Bauer入路［4］。在一項(xiàng)回顧性研究分析了直接前入路（DA）與直接外側(cè)入路（DL）THA中HO的形成存在差異。DL組總HO發(fā)生率高于DA組（36.1%vs19.4%，P＜0.001），而高級別 HO （Brooker≥3）組間無顯著差異（3.9%，DL組，3.0%，DA組），DA和DL兩種入路對高級別HO短期發(fā)病率的影響不大［9］。有研究證實(shí) DAA的 THA的臨床癥狀性（Brooker 3級和4級）HO發(fā)生率低于后路THA［10］。手術(shù)過程中所造成的軟組織剝離程度和創(chuàng)傷程度會(huì)影響HO的發(fā)生率，其他因素如骨碎片的產(chǎn)生、血腫的形成、骨水泥髖關(guān)節(jié)假體等也被認(rèn)為是影響HO形成的重要因素［11］。THA術(shù)中大量生理鹽水灌洗（＞3 000 ml）可以降低HO的發(fā)生率和嚴(yán)重程度［12］。圍手術(shù)期中接受紅細(xì)胞輸血、全身或硬膜外或脊髓麻醉是發(fā)展為中度至重度HO的風(fēng)險(xiǎn)增加指標(biāo)，接受翻修手術(shù)的患者發(fā)生臨床相關(guān)異位骨化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而在接受過THA手術(shù)的患者中，有手術(shù)過度出血跡象的患者發(fā)生臨床相關(guān)HO的風(fēng)險(xiǎn)也增加［13］。

3.2 性別

手術(shù)顯露及安放假體會(huì)對髖關(guān)節(jié)外展肌群造成損傷，特別是男性患者，由于肌肉較發(fā)達(dá)，術(shù)后較易發(fā)生HO，這也是男性患者接受全髖關(guān)節(jié)術(shù)后較易發(fā)生HO 原因之一［14］。

3.3 種族

有關(guān)不同種屬人群在接受THA后出現(xiàn)HO差異的研究相對較少，目前有研究證實(shí)非裔美國人THA后HO發(fā)生率較高，建議此類人群在接受THA后應(yīng)該積極采取預(yù)防措施［15］。也有研究證實(shí)亞洲的強(qiáng)直脊柱炎患者接受THA術(shù)后預(yù)防HO可以不需要放療［16］。

3.4 合并癥

接受THA術(shù)后發(fā)生HO高?；颊甙p側(cè)增生性骨關(guān)節(jié)炎的男性患者、既往髖部有HO的病史以及以增生性骨贅為特征的創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎患者［11］。中度風(fēng)險(xiǎn)的患者包括強(qiáng)直性脊柱炎、彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生、Paget's病或單側(cè)增生性骨關(guān)節(jié)炎患者［11］。

4 HO的預(yù)防措施

非甾體抗炎藥（NSAIDs）和放射治療廣泛用于預(yù)防THA術(shù)后HO形成。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)放射治療是THA術(shù)后預(yù)防HO形成的最有效手段，但是選擇性NSAIDs是相對最安全的選擇［17］。

有研究證實(shí)THA術(shù)后預(yù)防HO形成的措施應(yīng)在術(shù)后第5 d內(nèi)實(shí)施，最好在術(shù)后24～48 h內(nèi)實(shí)施，術(shù)前放射治療是THA后預(yù)防HO的有效方法，術(shù)后預(yù)防性藥物治療和單劑量放射治療同樣有效［11］。

也有研究顯示NSAIDs聯(lián)合放射治療HO發(fā)病率低于NSAIDs組或單純放射治療組，但兩者之間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，指出NSAIDs仍然是THA術(shù)后預(yù)防HO的首選藥物［18］。

4.1 放療

放射治療（Radiotherapy,RT）是預(yù)防HO進(jìn)展的有效措施，但最佳應(yīng)用方案目前尚存爭議。目前研究證實(shí)對既往高?；颊呋虿灰耸褂眠胚崦佬恋幕颊呖梢赃M(jìn)行單次7 Gy的照射以預(yù)防HO形成［19］，指出RT在預(yù)防HO方面具有的安全性和有效性［20］。在THA術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重HO的患者中，晚期低劑量RT可有效延緩 HO 的進(jìn)展［21］。

最近一項(xiàng)新的隨機(jī)對照試驗(yàn)比較不同劑量RT對高危人群接受THA術(shù)后預(yù)防HO形成的效果，結(jié)果顯示接受400 cGy劑量的患者比接受700 cGy劑量的患者更明顯地表現(xiàn)出HO的進(jìn)展，但是仍建議進(jìn)一步的研究將700 cGy與400～700 cGy之間的劑量進(jìn)行比較，可能有助于確定更理想的劑量［22］。

對于分次RT與單次RT的效果的差異目前仍有爭議。在一項(xiàng)Meta分析中探討術(shù)前RT與術(shù)后RT的療效對比預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后HO的效果，結(jié)果證實(shí)術(shù)前RT與術(shù)后RT在預(yù)防HO進(jìn)展方面無明顯差異。生物學(xué)上有效的輻射劑量大于或小于2 500 cGy與HO預(yù)防效果之間似乎沒有關(guān)系。在預(yù)防HO進(jìn)展方面，分次RT似乎比單次RT更有效［23］。

預(yù)防性RT中最重要的因素是時(shí)間。Seegen?schmiedt等［24］證實(shí)術(shù)前（24 h內(nèi)）和術(shù)后（72 h內(nèi)）RT均能有效預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后HO，且指出單劑量RT可以作為一種很好的治療方法推薦給那些對類固醇或非甾體類抗炎藥為禁忌證的患者。

也有學(xué)者提出RT對假體松動(dòng)和癌變的影響。但是最新的一項(xiàng)研究通過長期隨訪未發(fā)現(xiàn)放射性腫瘤病例，該研究結(jié)果與其他支持RT作為高?；颊咝g(shù)后HO的預(yù)防策略的安全性的研究結(jié)果一致，可能需要更長時(shí)間的研究以明確排除與RT相關(guān)的不良后果的可能性［25］。其它的不良反應(yīng)包括進(jìn)展性軟組織攣縮、傷口延遲愈合/不愈合。

4.2 藥物預(yù)防

非甾體抗炎藥和雙膦酸鹽類藥物已用于預(yù)防或治療HO。選擇性NSAIDs是否與非選擇性NSAIDs在預(yù)防THA術(shù)后HO方面具有同等的療效存在爭議。選擇性NSAIDs的胃腸道副作用比非選擇性NSAIDs少。目前有關(guān)雙膦酸鹽藥物在預(yù)防HO形成的研究相對較少?？紤]到目前薈萃分析的局限性，更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)需要確定THA術(shù)后HO的最佳NSAIDs方案［26］。一項(xiàng)Meta分析證實(shí)選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs在預(yù)防THA術(shù)后HO方面同樣有效，考慮到非選擇性NSAIDs的副作用，選擇性COX-2抑制劑被推薦用于THA術(shù)后HO的預(yù)防［27］。

4.2.1 非甾體抗炎藥

吲哚美辛：預(yù)防HO常用的藥物是吲哚美辛。其機(jī)制可能是通過抑制炎癥過程以及軟骨細(xì)胞分化來阻止骨形成［28］。較早的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究證實(shí)THA后使用2×50 mg的吲哚美辛7 d和粘膜保護(hù)劑作為預(yù)防 HO 效果較好［19］。

萘普生：最近一篇Meta分析表明萘普生可以減少接受髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者HO的發(fā)生，且不會(huì)增加并發(fā)癥，由于納入的研究數(shù)量有限，需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來確定萘普生的最佳劑量［29］。

阿司匹林：阿斯匹林能夠降低THA術(shù)后HO的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，且其在用于血栓預(yù)防的同時(shí)也能夠降低HO的發(fā)病率［14］。

塞來昔布：有研究證實(shí)采用后路THA后使用塞來昔布時(shí)，HO的總發(fā)生率為14.3%，這與直接側(cè)方入路和后路使用其他COX-2抑制劑的報(bào)道相似［14］。也有研究關(guān)注直接側(cè)方入路THA應(yīng)用塞來昔布預(yù)防HO發(fā)生，結(jié)果證實(shí)塞來昔布能夠明顯降低THA后HO發(fā)生率［30］。也有研究采用塞來昔布治療（200 mg，2次/d），持續(xù)28 d，觀察1年后HO的情況，證實(shí)塞來昔布緩解疼痛的同時(shí)可以預(yù)防原發(fā)性THA后的HO，安全有效且不會(huì)干擾抗凝治療［31］。最近一項(xiàng)薈萃分析表明，非選擇性和選擇性NSAIDs都能有效預(yù)防HO，可在THA后常規(guī)用于疼痛控制和HO預(yù)防，消炎痛可作為非選擇性NSAIDs的標(biāo)準(zhǔn)，塞來昔布可作為選擇性NSAIDs的標(biāo)準(zhǔn)。非選擇性和選擇性NSAIDs在預(yù)防HO發(fā)生率上沒有差異，這需要臨床醫(yī)生根據(jù)臨床情況和患者的具體因素進(jìn)行選擇［32］。有研究比較塞來昔布和布洛芬在預(yù)防THA后HO方面的差異，患者在術(shù)后10 d內(nèi)隨機(jī)接受塞來昔布或布洛芬的治療。結(jié)果證實(shí)塞來昔布在預(yù)防THA后異位骨化形成方面比布洛芬更有效［33］。

依托考昔（etoricoxib）：最近一項(xiàng)單中心前瞻性雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)比較依托考昔與雙氯芬酸在預(yù)防THA后HO發(fā)生率的差異。依托考昔（90 mg）1次/d，雙氯芬酸鈉（75 mg）2次/d，圍手術(shù)期9 d。術(shù)后6個(gè)月評估HO的發(fā)生率。總HO發(fā)生率為37.8%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依托考昔和雙氯芬酸鈉對初次非骨水泥THA后HO預(yù)防同樣有效，圍手術(shù)期應(yīng)用9 d，能夠確保完全恢復(fù)和患者滿意度［34］。一項(xiàng)較早前瞻性的2期臨床試驗(yàn)是在THA術(shù)后給予患者依托考昔90 mg口服連續(xù)7 d，術(shù)后6個(gè)月觀察HO的情況，結(jié)果證實(shí)依托考昔可有效預(yù)防THA后HO的形成［35］。

羅非考昔（rofecoxib）：一項(xiàng)早期2期臨床試驗(yàn)研究羅非考昔50 mg口服7 d是否可防止HO，結(jié)果證實(shí)羅非考昔可有效預(yù)防初次THA后HO的形成［36］。有研究比較羅非考昔和吲哚美辛在預(yù)防THA術(shù)后HO形成的效果，吲哚美辛3次/d，羅非考昔2次/d，安慰劑1例，連續(xù)服用7 d，結(jié)果證實(shí)在預(yù)防初次THA術(shù)后HO形成方面，羅非考昔7 d的預(yù)防作用與吲哚美辛7 d的預(yù)防作用相當(dāng)［37］。選擇性COX-2抑制劑也可預(yù)防HO形成。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究評估羅非考昔與消炎痛對接受THA患者術(shù)后HO發(fā)生率和程度的影響。50例患者每日服用25 mg羅非考昔，50例患者每日服用100 mg吲哚美辛（25、25、50 mg）。在短期給藥后，羅非考昔在預(yù)防THA后 HO 方面是有效的［38］。

4.2.2 雙膦酸鹽類藥物

既往早期研究關(guān)注雙膦酸類藥物在預(yù)防HO的效果，有結(jié)果顯示二膦酸鹽對骨樣基質(zhì)的形成沒有抑制作用，但它們確實(shí)能延緩類骨質(zhì)礦化，接受二磷酸鹽治療患者的最終活動(dòng)范圍與未接受治療的患者沒有顯著差異，HO的最終數(shù)量也沒有減少，提示雙膦酸鹽在預(yù)防HO方面是無效的［39］。

4.3 放療與非甾體藥物的比較

一項(xiàng)前瞻性研究評估術(shù)后RT和吲哚美辛聯(lián)合治療方案在預(yù)防HO形成的療效，所有患者同時(shí)接受15 d 75 mg的消炎痛治療，研究證實(shí)了聯(lián)合RT和消炎痛預(yù)防THA后HO的有效性。與7 Gy的單劑量相比，10 Gy的分級總劑量似乎沒有更好的療效［40］。也有一項(xiàng)研究證實(shí)與單純應(yīng)用吲哚美辛相比，聯(lián)合應(yīng)用RT和吲哚美辛預(yù)防THA后HO更有效，這值得進(jìn)一步研究。

5 HO的處理

目前Brooker分類I級和II級的HO患者可能不需要任何治療，除非出現(xiàn)癥狀或功能障礙。Brooker分類III級和IV級的患者其治療金標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)節(jié)成形翻修術(shù)和手術(shù)切除骨化。為了降低術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥，必須在HO成熟后才進(jìn)行手術(shù)，且術(shù)后應(yīng)進(jìn)行復(fù)發(fā)的預(yù)防。HO手術(shù)治療的時(shí)機(jī)取決于HO形成的原因，創(chuàng)傷性肌肉骨骼損傷后6～9個(gè)月，脊髓損傷后12個(gè)月，創(chuàng)傷性腦損傷后18個(gè)月是公認(rèn)合適的時(shí)機(jī)。然而，過度的延遲會(huì)使患者面臨關(guān)節(jié)僵硬或其他HO并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

對于有HO風(fēng)險(xiǎn)的患者，在預(yù)防HO方面，RT（術(shù)前/術(shù)后）和NSAIDs治療的效果已得到證實(shí)。COX-2抑制劑目前較為常用的藥物，口服預(yù)防HO藥物的時(shí)間在臨床應(yīng)用差異很大。臨床醫(yī)生應(yīng)確定是否需要進(jìn)行藥物治療，并選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行HO的手術(shù)切除。另外，需要注意的是，HO進(jìn)展的最大危險(xiǎn)因素是既往HO病史，所以術(shù)后必須預(yù)防HO。長期使用非甾體類抗炎藥會(huì)對患者的安全造成潛在風(fēng)險(xiǎn)，并可能影響臨床效果。對于THA中HO的臨床預(yù)防尚無統(tǒng)一的策略，需要新的指南和臨床試驗(yàn)來指導(dǎo)臨床，從而進(jìn)一步降低THA后HO發(fā)病率。