局灶性關(guān)節(jié)軟骨缺損外科治療的研究現(xiàn)狀△

陳有榮，林 霖，顏 昕，宋一凡，王信杰，陳則亦，范寶石，2，張繼英，余家闊*

（1.北京大學第三醫(yī)院運動醫(yī)學科，北京大學運動醫(yī)學研究所，運動醫(yī)學關(guān)節(jié)傷病北京市重點實驗室，北京 100191；2.濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東 濰坊 261053）

關(guān)節(jié)透明軟骨是一種支持結(jié)締組織，由軟骨細胞、膠原和蛋白多糖組成，組織學上可分為表層、下方的移行層、中間的柱狀層、潮線和最深部的鈣化軟骨層等5層。透明軟骨具有光滑的表面，從而為關(guān)節(jié)的靈活運動提供了一個非常低摩擦系數(shù)的界面［1］。關(guān)節(jié)軟骨缺損較為常見，通常會導致疼痛、腫脹和功能障礙，Solheim等［2］對連續(xù)1 000名由于各種原因接受膝關(guān)節(jié)鏡檢查的患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)軟骨損傷發(fā)生率為57%。雖然局灶性關(guān)節(jié)軟骨缺損在其他關(guān)節(jié)的發(fā)生率較低，如盂肱關(guān)節(jié)為5%～17%，但仍然是疼痛和不適的主要來源［3］。同時，由于軟骨代謝率低，缺乏血液供應(yīng)、淋巴管分布和神經(jīng)支配，來自骨髓或血液的祖細胞在損傷后不能及時進入組織，因此軟骨自發(fā)修復的能力非常有限，局灶性軟骨損傷發(fā)生后，僅靠局部駐留的軟骨細胞和祖細胞無法克服關(guān)節(jié)漸進性退變，退變一旦發(fā)生，通常不可逆［4］。

鑒于關(guān)節(jié)軟骨缺乏自發(fā)修復的能力，當非手術(shù)方式治療失敗時，通常需要積極進行外科手段干預。目前，臨床上常用的軟骨修復方法可分為4大類，包括：姑息性手術(shù)［5］、修復性手術(shù)［6］、重建性手術(shù)［7～12］、軟骨替代性手術(shù)［13，14］。本文主要就近年來有關(guān)以上不同外科手段治療局灶性軟骨缺損的適應(yīng)證、優(yōu)勢、局限性及中遠期療效等方面的進展情況進行綜述。

1 姑息性手術(shù)

關(guān)節(jié)鏡下清理、灌洗、軟骨磨削成形和/或游離體清除、滑膜切除及關(guān)節(jié)囊松解是姑息性手術(shù)的主要組成部分，其目的在于稀釋/清除關(guān)節(jié)腔內(nèi)的促炎介質(zhì)、炎性組織及游離軟骨碎片，切除缺損周邊松散的軟骨瓣，形成完整穩(wěn)定的軟骨邊緣，從而在缺損和周圍正常軟骨之間建立一個穩(wěn)定的垂直過渡區(qū)、減少機械應(yīng)力［5］。Hevesi［16］對 113 例髖臼軟骨損傷病例分別使用關(guān)節(jié)鏡下清理或微骨折術(shù)進行治療，術(shù)后平均隨訪4.9年，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)鏡清理組無翻修手術(shù)的5年生存率為 84%。Wei?enberger等［5］在短期隨訪中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)對治療孤立局灶性軟骨缺損的療效明顯，術(shù)后隨訪12個月，可有效減輕患者疼痛，但當病灶＞2cm2時，疼痛復發(fā)和手術(shù)失敗之間存在關(guān)聯(lián)。姑息性手術(shù)操作簡單、花費低，癥狀可得到短期緩解，但不能逆轉(zhuǎn)軟骨損傷后的關(guān)節(jié)退變，容易復發(fā)，需再次手術(shù)，因此多與微骨折術(shù)、自體軟骨細胞移植、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等其他方法聯(lián)合應(yīng)用。

2 修復性手術(shù)

2.1 骨髓刺激術(shù)

骨髓刺激術(shù)（bone marrow stimulation,BMS）是通過手術(shù)穿透軟骨下骨板、暴露松質(zhì)骨內(nèi)骨髓，使軟骨缺損區(qū)形成富含骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells,BM-MSCs）的血凝塊，從而促進纖維軟骨形成和缺損愈合。BMS在年齡＜40歲、術(shù)前癥狀＜1年、缺損面積＜2 cm2且體力活動和運動要求高、或病灶面積≤4 cm2但對體力活動和運動要求不高、體重指數(shù)＜30 kg/m2的局灶性全層軟骨病變患者中表現(xiàn)出較佳的的治療效果，而對于年齡、體重指數(shù)及病灶更大的患者，BMS治療效果不佳［6］。BMS通常包括Pridie鉆孔和MF技術(shù)。一項使用MF技術(shù)治療距骨骨軟骨損傷的研究中，82例患者在末次隨訪時（平均隨訪時間＞10年），42.6%的患者無癥狀，23.1%的患者在步行超過2小時或者競技體育活動后出現(xiàn)疼痛，32.9%的患者發(fā)生了關(guān)節(jié)退變［17］。一包含15項研究853例患者的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，在中期隨訪（平均隨訪時間71.9個月）時48%的軟骨缺損區(qū)完全充盈，74%與周圍軟骨完全整合，但76%的修復軟骨表面有損傷，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為3.4%，再手術(shù)率為6%［18］。BMS是一種微創(chuàng)、單階段、低成本和操作相對簡單的手術(shù)方式，但通常導致纖維軟骨再生，其耐受性遠不如透明軟骨。

2.2 增強骨髓刺激技術(shù)的輔助治療

鑒于單純BMS所再生的軟骨質(zhì)量欠佳，多種強化BMS技術(shù)的輔助治療被應(yīng)用于臨床中。富血小板血漿（platelet-rich plasma,PRP）被認為是一種有效的生物增強劑，可改善MF后的臨床療效。一項薈萃分析指出，PRP在短期隨訪中改善了膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)軟骨損傷微骨折后的療效，但這種改善沒有達到最小臨床顯著差異［19］。Glasbrenner等［20］證實使用含有透明質(zhì)酸的聚乙醇酸膜治療軟骨缺損的基質(zhì)增強骨髓刺激術(shù)（matrix-augmented BMS,m-BMS）安全有效，但術(shù)后12周、54周和108周行MRI及臨床檢查發(fā)現(xiàn)，m-BMS組和MF組的缺損填充率及臨床評分無顯著差異，有必要進一步行組織學檢查及更長時間的隨訪。MSCs也是強化BMS技術(shù)輔助治療的重要組成部分。Hashimoto等［21］聯(lián)合 MF和自體骨髓MSCs植入治療軟骨缺損的效果顯示，術(shù)后48周，MSCs植入組的軟骨及軟骨下骨愈合較單獨MF組更佳，臨床評分更高。

3 重建性手術(shù)

3.1 自體和同種異體骨軟骨移植

自體和同種異體骨軟骨移植也被用于重建關(guān)節(jié)軟骨的天然結(jié)構(gòu)。自體骨軟骨移植（osteochondral auto?graft transplantation,OAT）多用于面積＜2.5 cm2的全層骨軟骨損傷患者以及既往軟骨修復治療失敗的患者。Baltzer等［8］使用OAT治療膝關(guān)節(jié)局灶性非創(chuàng)傷性膝關(guān)節(jié)骨軟骨損傷的中年患者，其短期隨訪中效果良好。與MF相比，OAT患者在平均隨訪8.7年時，再手術(shù)率為12.5%，明顯低于微骨折患者的累計再手術(shù)率（28.6%），且治療后的運動員患者重返賽場的成本顯著降低［22］。對于面積＞4 cm2的病變，通常選擇同種異體骨軟骨（osteochondral allograft,OCA）移植。Frank等［23］則發(fā)現(xiàn)OCA移植術(shù)后5年隨訪的結(jié)果評分有顯著改善，但存在32%的再手術(shù)率。Abol?ghasemian等［7］使用新鮮OCA移植治療創(chuàng)傷性骨軟骨大面積缺損，結(jié)果表明，術(shù)后5年移植物存活率為90%，10年為79%，15年為64%，20年為47%，手術(shù)時年齡越大、既往手術(shù)次數(shù)越多，同種異體移植物的存活率越低。此外，自體和同種異體骨軟骨移植還存在供區(qū)并發(fā)癥、移植物骨折、與周圍組織愈合不良、免疫排斥及疾病傳播等風險［24］。

3.2 自體軟骨細胞移植

自體軟骨細胞移植（autologous candrocyte implan?tation,ACI）是修復關(guān)節(jié)軟骨缺損細胞療法中的成熟術(shù)式，根據(jù)自體軟骨細胞的處理方式及覆蓋/載體材料，分為骨膜ACI術(shù)（第一代ACI技術(shù)）、膠原膜ACI術(shù)（第二代ACI技術(shù)）、基質(zhì)誘導的ACI術(shù)（matrix-induced ACI,MACI，又稱第三代ACI技術(shù)）和自體軟骨微粒復合支架材料移植的ACI術(shù)等共4代ACI技術(shù)［25］。對＞2.5 cm2、不涉及軟骨下骨、活動量較多的年輕患者，以及少數(shù)大直徑軟骨或軟骨下骨缺損的患者，ACI表現(xiàn)出較佳的治療效果，而患者年齡增大和病灶＞4.5 cm2是再次手術(shù)和失敗率增加的危險因素，82%的患者在長期隨訪中取得了成功［26］。MACI是為了在減少并發(fā)癥的同時改善傳統(tǒng)ACI技術(shù)治療效果而開發(fā)的第三代ACI。Ebert等［9］使用MA?CI法治療股骨髁軟骨缺損，術(shù)后10年復查，93.3%的患者對術(shù)后疼痛緩解滿意，83.3%的患者對術(shù)后運動能力恢復情況滿意。行MRI檢查，82.8%的患者表現(xiàn)出良好的組織填充。Massen等［27］采用一步式自體軟骨碎片修復膝關(guān)節(jié)大直徑軟骨損傷，在2年的隨訪中取得了滿意的結(jié)果。然而，據(jù)報道，ACI的治療效果存在變異性，部分患者的修復組織表現(xiàn)為無序排列的纖維軟骨，這可能與軟骨細胞在體外培養(yǎng)過程中向成纖維細胞樣表型分化、在體內(nèi)失去形成穩(wěn)定透明軟骨能力、導致合成的細胞外基質(zhì)功能和質(zhì)量較差有關(guān)［28］。同時，ACI治療的缺點還包括健康關(guān)節(jié)軟骨供體部位的并發(fā)癥，對吸煙及30歲以上患者的治療效果有限［29］。

3.3 帶骨膜自體骨移植技術(shù)

帶骨膜自體骨移植技術(shù)也被用于重建骨軟骨損傷的正常結(jié)構(gòu)。Deng等［10］使用自體帶骨膜髂骨柱移植治療大面積囊性距骨骨軟骨病變，術(shù)后復查發(fā)現(xiàn)，患者疼痛視覺模擬量表評分、美國骨科足踝協(xié)會足踝評分、ICRS評分及影像學檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)。袁毅等［30］對III～IV期距骨骨軟骨損傷經(jīng)內(nèi)踝截骨、自體脛骨帶骨膜骨移植進行修復，術(shù)后15個月進行隨訪，可明顯減輕疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。盡管自體帶骨膜骨移植技術(shù)是一種簡單、安全、有效的治療骨軟骨損傷的方法，且供區(qū)并發(fā)癥低于自體骨軟骨移植，但由于自體組織有限，且需兩處手術(shù)，限制了該方法在臨床的大規(guī)模使用。

3.4 基于生物材料的修復技術(shù)

近年來，生物相容性良好的天然或合成材料發(fā)展迅速，逐漸應(yīng)用于臨床軟骨修復中。Tahoun等［31］聯(lián)合微骨折和殼聚糖支架（BST-CarGel）治療髖臼全層軟骨損傷，術(shù)后2年隨訪時發(fā)現(xiàn)所有患者的關(guān)節(jié)功能明顯改善，且在特定軟骨序列的MRI圖像中軟骨缺損填充率均＞90%。Wolf［11］探討了光活性硫酸軟骨素/PEG水凝膠（ChonDux）結(jié)合微骨折手術(shù)用于修復膝關(guān)節(jié)股骨髁全層軟骨缺損的性能和修復動力學，在24個月的時間里，ChonDux具有持久的組織修復能力，缺損平均填充率達94.2%，患者IKDC膝關(guān)節(jié)功能評分明顯提高。人工合成的Trufit雙相聚合物支架近年來被用于距骨骨軟骨缺損修復，長期隨訪結(jié)果表明該支架安全有效，顯示了良好的術(shù)后評分［12］。但另一項在術(shù)后長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床改善，故不推薦使用TruFit雙相支架［32］。

3.5 基于干細胞移植的修復技術(shù)

間充質(zhì)干細胞具有自我更新、多系分化、低免疫原性及抗炎活性，近年來常被作為自體軟骨細胞的替代物用于軟骨修復。Teo［33］將自體骨髓間充質(zhì)干細胞植于膝關(guān)節(jié)軟骨缺損區(qū)，并使用骨膜補片覆蓋，其臨床療效與第一代ACI相當。在一項前瞻性非對照臨床隨訪中，基質(zhì)相關(guān)干細胞移植（matrix-associated stem cell transplantation,MAST）被用于踝關(guān)節(jié)軟骨缺損修復，其將富含干細胞的骨髓濃縮液與I/III型膠原基質(zhì)復合，并用纖維蛋白膠固定于軟骨缺損區(qū)，術(shù)后隨訪2年，患者疼痛及功能明顯改善，未見相關(guān)并發(fā)癥［34］。Fu 等［35］報道了 1 例外周血 MSCs（periph?eralblood-derived MSCs,PB-MSCs）用于臨床軟骨修復的結(jié)果，術(shù)者在移植骨膜瓣下注射自體PB-MSCs并聯(lián)合髕股關(guān)節(jié)力線重建，治療ICRS四級軟骨損傷，經(jīng)過7.5年的隨訪，患者IKDC 2000主觀評分、Lysholm和Tegner評分及CT和MRI評價均顯著改善。

4 軟骨替代性手術(shù)

4.1 硅橡膠移植

使用人工材料的軟骨局部替代性手術(shù)也是臨床治療軟骨缺損的一大類方法。余家闊等［13］報道了硅橡膠移植修復軟骨全層損傷的效果，研究表明硅橡膠植入可以有效保護軟骨損傷區(qū)，并維持損傷區(qū)周圍正常軟骨組織的II型膠原合成，減緩OA的發(fā)生。

4.2 局灶性金屬軟骨表面置換術(shù)

局灶性金屬軟骨表面置換術(shù)（HemiCAP和Uni?CAP）是一種介于生物學技術(shù)和人工關(guān)節(jié)置換術(shù)之間、用于治療中老年人較大全層軟骨缺損或生物治療失敗后軟骨缺損的手術(shù)方法，該技術(shù)在解決軟骨缺損的同時，保留了周圍健康軟骨組織，并提供了類似于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和輪廓表面，HemiCAP和UniCAP分別適用于髕股關(guān)節(jié)面或脛骨關(guān)節(jié)面的股骨髁軟骨缺損［36］。Laursen 等［14］評估了 HemiCAP 修復股骨髁軟骨缺損的遠期療效及翻修率和生存率，術(shù)后隨訪7～10年，KSS客觀評分和功能評分明顯提高，VAS評分明顯降低，影像學Kellgren-Lawrence分級下降，未發(fā)現(xiàn)手術(shù)失敗病例。然而，有研究指出，該類假體短期內(nèi)可提供較好的療效，但遠期效果欠佳，術(shù)后6年內(nèi)由于軟骨損傷、骨關(guān)節(jié)炎進展、關(guān)節(jié)疼痛等原因，有28%的假體被改為關(guān)節(jié)置換術(shù)［37］。

4.3 部分人工關(guān)節(jié)置換術(shù)和全關(guān)節(jié)置換術(shù)

當關(guān)節(jié)退變發(fā)展至晚期、軟骨損傷無法修復時，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)通常是臨床醫(yī)生的最后一個選擇。按照關(guān)節(jié)置換涉及區(qū)域的不同可分為以單髁關(guān)節(jié)置換及髕股關(guān)節(jié)置換為代表的部分人工關(guān)節(jié)置換術(shù)和全關(guān)節(jié)置換術(shù)。一項研究報道，單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)后5年、10年、15年和20年的生存率分別為90.5%、87.1%、70.8%和66.4%，最常見的失敗原因為股骨假體松動［38］。另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)14.3%接受髕股關(guān)節(jié)置換的患者在術(shù)后平均5.4年時需要進行全膝關(guān)節(jié)置換的翻修手術(shù)［39］。一項系統(tǒng)評價對年齡＜55歲接受TKA的年輕患者進行分析，發(fā)現(xiàn)在平均10.8年的隨訪中，患者滿意率為85.5%，假體翻修率為5.4%，因此，對于年輕患者來說，可能需要多次手術(shù)，從而增加了醫(yī)療成本和患者的手術(shù)負擔［15］。盡管大多數(shù)老年人對關(guān)節(jié)置換術(shù)感到滿意，但老年患者術(shù)后并發(fā)癥較多，圍手術(shù)期死亡率達2.6%～2.9%，同時，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)還可能發(fā)生其他并發(fā)癥，如：神經(jīng)血管損傷、假體周圍骨折和關(guān)節(jié)感染等［40］。

5 總結(jié)與展望

關(guān)節(jié)軟骨缺損的處理在運動醫(yī)學領(lǐng)域仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，近年來，多種改良的外科策略被應(yīng)用于軟骨缺損的臨床治療中，并取得了不同的療效。每種外科治療技術(shù)有其各自的適應(yīng)證及優(yōu)缺點，對于任何有癥狀的軟骨損傷患者，需根據(jù)病變的大小、位置和深度、患者年齡和活動水平、患者的期望和目標、既往手術(shù)/治療史、體重指數(shù)、其他伴隨的關(guān)節(jié)病變情況及術(shù)者對每種手術(shù)方式的熟練程度來作出適當?shù)呐R床治療決策。但總體來說，目前應(yīng)用于臨床的姑息性手術(shù)、修復性手術(shù)及重建性手術(shù)所再生的組織仍然還無法達到天然透明軟骨的質(zhì)量；軟骨替代性手術(shù)在一定程度上無法避免周圍軟骨的進行性退變及術(shù)后多種并發(fā)癥。鑒于現(xiàn)有外科治療方法的局限性，近年來基于種子細胞、支架材料和細胞因子的軟骨組織工程技術(shù)、激活內(nèi)源性修復途徑的原位修復技術(shù)及基因治療技術(shù)迅速發(fā)展，并逐步由基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，這有望獲得一種創(chuàng)傷小、恢復快、并發(fā)癥少、操作簡單、費用低、再生軟骨質(zhì)量高、多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的外科修復手段，從而為軟骨損傷的治療迎來下一個突破。