拉莫三嗪治療兒童癲癇研究進(jìn)展

解國圣， 劉子宸， 張 娜， 張艷玲， 王 芳， 閆曉靜

1.邢臺市人民醫(yī)院 兒科，河北 邢臺 054000；2.邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河北 邢臺 054000

兒童癲癇為我國常見病、多發(fā)病，是指小兒腦部神經(jīng)元同步化異常放電導(dǎo)致突發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，且該病反復(fù)發(fā)作，為患兒發(fā)作性意識喪失常見原因[1-3]。兒童癲癇發(fā)病率為成年人10～15倍，約有60%癲癇患者發(fā)病于兒童期[4-5]。有研究指出，目前臨床治療癲癇患兒多采取藥物治療，多數(shù)患兒需長期服用抗癲癇藥物，療效良好[6]。新型抗癲癇藥物包括拉莫三嗪、奧卡西平、加巴噴丁及左乙拉西坦等，具有較好抗癲癇譜廣，不良反應(yīng)少，耐藥性好，安全可靠，均為臨床治療癲癇患兒的主要藥物[7-8]。拉莫三嗪可有效改善兒童癲癇臨床癥狀，促進(jìn)患兒康復(fù)，取得顯著臨床療效[9-10]?，F(xiàn)就拉莫三嗪治療兒童癲癇療效的研究進(jìn)展作一綜述。

1 兒童癲癇具體情況

兒童(0～18歲)癲癇病因復(fù)雜，且屬于陣發(fā)性、反復(fù)性疾病，病因分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種[11]。該病臨床表現(xiàn)為良性特發(fā)性新生兒驚厥、良性家族性新生兒驚厥、早發(fā)性肌陣攣腦病、早發(fā)嬰兒型癲癇性腦病、WEST綜合征、Dravet綜合征、熱性驚厥、伴中央顳區(qū)棘波的癲癇等，嚴(yán)重危害患兒健康[12-13]。流行病學(xué)研究顯示，國外1歲內(nèi)兒童癲癇發(fā)病率為118/100 000，1～5歲兒童為48/100 000，5～10歲兒童為43/100 000，10～15歲兒童為21/100 000，人群中活動性癲癇發(fā)病率0.5%～0.7%，半數(shù)以上患者在12歲之前發(fā)病。針對0～14歲患兒的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡越小，癲癇發(fā)病率越高[14]。癲癇病理機制復(fù)雜，與免疫功能、遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及離子通道異常等密切相關(guān)，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制失衡導(dǎo)致疾病發(fā)生[15-19]。免疫功能異常：免疫系統(tǒng)分為適應(yīng)免疫與固有免疫，癲癇發(fā)作主要為適應(yīng)免疫，兒童免疫功能不全，導(dǎo)致癲癇發(fā)病率較高。強大的免疫異常反應(yīng)可有效降低癲癇發(fā)作閾值，增強神經(jīng)興奮性，引導(dǎo)血腦屏障誘發(fā)癲癇。遺傳：癲癇具有一定遺傳傾向，主要遺傳方式包括染色體異常、線粒體突變、基因突變。神經(jīng)遞質(zhì)失衡：氨基酸類與乙酰膽堿以及單胺類遞質(zhì)與癲癇關(guān)系密切，其失衡可誘發(fā)癲癇。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常：星形膠質(zhì)細(xì)胞為最重要最大的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可支持與保護神經(jīng)元，參與細(xì)胞離子交換，維持細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境電解質(zhì)平衡，其功能異常可誘發(fā)癲癇。離子通道異常：離子通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞興奮性重要物質(zhì)，相關(guān)離子包括鉀離子、鈣離子、鈉離子等。

2 兒童癲癇診治情況

兒童癲癇診斷至少需1次癲癇發(fā)作，結(jié)合患兒病史、家族史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、腦電圖、CT、MRI等輔助檢查。兒童癲癇多采取藥物治療，主要包括窄譜與廣譜兩類抗癲癇藥物。兒童癲癇用藥時需考慮患兒年齡、發(fā)作類型、認(rèn)知功能、器官神經(jīng)毒性、共病、控制程度、發(fā)作頻率、耐受性及不良反應(yīng)等。用藥盡量使用有效低劑量，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。拉莫三嗪是治療兒童癲癇一線藥物，療效顯著。

3 拉莫三嗪藥物動力學(xué)性質(zhì)與藥效學(xué)特效

拉莫三嗪口服用藥吸收迅速，血藥濃度3 h內(nèi)可達(dá)到峰值，生物利用度高達(dá)98.00%。長期服用拉莫三嗪藥代動力學(xué)特征符合一階線性模型，患者腦中藥物濃度和血漿內(nèi)藥物濃度相當(dāng)。患者服藥后可通過腎排泄拉莫三嗪，不經(jīng)肝代謝，不會產(chǎn)生酶誘導(dǎo)與抑制作用。多數(shù)拉莫三嗪以葡糖醛酸代謝物形式在尿液中回收，平均半衰期22.8～37.4 h，丙戊酸鈉可使拉莫三嗪半衰期增加約1倍，卡馬西平、魯米那等酶誘導(dǎo)抗驚厥藥物可使拉莫三嗪半衰期降低近一半，而避孕藥以及妊娠激素會使拉莫三嗪血漿濃度減少近50.00%。拉莫三嗪有多個作用點，抗癲癇機制如下：阻斷鉀電流；阻斷超極化激活的內(nèi)向電流；阻斷煙堿受體通道；阻斷高電壓激活鈣電流。該藥可作用于電壓敏感性鈉離子通道，使得神經(jīng)細(xì)胞膜趨于穩(wěn)定，從而抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，釋放天冬氨酸。

4 拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇

拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇具有良好療效，臨床應(yīng)用較為廣泛。何艷玲[20]研究顯示，拉莫三嗪治療癲癇效果顯著，血藥濃度有助于指導(dǎo)癲癇患者個體化給藥，提升治療效果及安全性。楊米鳳[21]研究指出，2～12歲兒童為癲癇發(fā)作主要人群，且常伴有行為與認(rèn)知功能障礙，拉莫三嗪單藥治療癲癇兒童(2～12歲)療效佳，安全可靠，可改善患兒認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)能力及生活質(zhì)量。李欣等[22]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪可控制患者癲癇發(fā)作，控制率與卡馬西平相當(dāng)，且耐藥性佳。可進(jìn)一步研究其用藥量，并將其應(yīng)用于兒童癲癇治療之中。趙新春等[23]將120例癲癇患者平均分為3組：拉莫三嗪組、拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉組及丙戊酸鈉組。研究結(jié)果顯示，拉莫三嗪無論是單藥還是聯(lián)合用藥治療癲癇均具有顯著效果。陳盛植[24]選取58例難治性癲癇患兒為研究對象，29例對照組患兒接受常規(guī)治療，29例試驗組患兒常規(guī)治療結(jié)合拉莫三嗪治療。結(jié)果表明，試驗組患兒療效優(yōu)于對照組，且患兒認(rèn)知功能、生活質(zhì)量評分均高于對照組，提示拉莫三嗪可有效改善難治性癲癇患兒腦電活動，改善患兒生活質(zhì)量與認(rèn)知功能，安全可靠。尹明姬等[25]研究指出，拉莫三嗪可有效降低慢性癲癇患者海馬P 糖蛋白和主穹隆蛋白水平，改善海馬氨基酸，從而緩解患者癥狀。王環(huán)鑫等[26]研究指出，拉莫三嗪穩(wěn)態(tài)谷濃度水平與臨床療效關(guān)系密切，而拉莫三嗪穩(wěn)態(tài)谷濃度有效范圍為2.25～7.54 μg/ml，根據(jù)其范圍可有效指導(dǎo)臨床用藥。有研究指出，兒童單藥拉莫三嗪有效血藥濃度范圍3.99～8.97 μg/ml，而青少年拉莫三嗪有效血藥濃度范圍為2.67～8.56 μg/ml，而成人為1.88 μg/ml，有效濃度上限值為可控制癲癇發(fā)作最小劑量的血藥濃度[27]。陳雪峰等[28]研究指出，拉莫三嗪治療癲癇療效突出，合理控制藥物劑量可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，通過觀察期藥代動力學(xué)變化為患者提供個性化治療，以提升臨床療效及安全性。梁曉麗等[29]研究指出，拉莫三嗪治療孕婦與兒童的效果均較為顯著，且不良反應(yīng)少，安全可靠。

5 拉莫三嗪聯(lián)合用藥治療兒童癲癇

拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇效果良好，但臨床聯(lián)合用藥應(yīng)用較多，且療效顯著。其中，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉應(yīng)用廣泛，且療效顯著。楊慧等[30]研究結(jié)果顯示，采用丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇患者的有效率高于丙戊酸鈉單獨治療，且患者生活質(zhì)量評分較高，不良反應(yīng)較少。這提示，丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪療效顯著，可降低患者癲癇發(fā)作頻率，提升患者生活質(zhì)量，并降低不良反應(yīng)。田苗等[31]研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪對成人與兒童均具有顯著療效，但聯(lián)合用藥對兒童不良反應(yīng)與認(rèn)知功能影響較大。賈妮[32]將52例癲癇患兒平均分為對照組與試驗組，對照組口服丙戊酸鈉，試驗組口服拉莫三嗪結(jié)合丙戊酸鈉治療，試驗組有效率92.31%，高于對照組的69.23%，且試驗組患兒血清炎性因子水平優(yōu)于對照組。這提示，拉莫三嗪結(jié)合丙戊酸鈉可提升兒童癲癇臨床療效，改善患兒炎性因子水平。陳鳳民等[33]納入116例癲癇患兒并均分為兩組，對照組單用丙戊酸鈉治療，聯(lián)合組應(yīng)用拉莫三嗪結(jié)合丙戊酸鈉治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組治療的有效率為89.70%，高于對照組的72.40%(P<0.05)，可見拉莫三嗪結(jié)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇療效佳，患兒恢復(fù)好，不良反應(yīng)少。田懷平等[34]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪結(jié)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇效果良好。陳勁松等[35]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪結(jié)合托吡酯治療效果顯著，療效優(yōu)于單藥拉莫三嗪，可進(jìn)一步降低患兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、腫瘤壞死因子-α、膠質(zhì)酸性纖維蛋白水平。陳烈冉等[36]指出，拉莫三嗪片與托吡酯片聯(lián)合治療癲癇效果顯著。薛韜等[37]研究指出，拉莫三嗪與托吡酯聯(lián)合治療癲癇效果佳，患者認(rèn)知功能改善，生活質(zhì)量提升。袁立等[38]研究顯示，拉莫三嗪與卡馬西平聯(lián)合治療癲癇效果良好。吳云霞[39]指出，拉莫三嗪與卡馬西平治療腦血管病繼發(fā)癲癇患者的療效佳，安全可靠。陳金瑩等[40]指出，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪對癲癇療效及認(rèn)知功能影響較大，可較好地促進(jìn)患者康復(fù)。

6 拉莫三嗪用藥安全性評估

拉莫三嗪治療兒童癲癇常見的不良反應(yīng)為頭痛、復(fù)視、頭暈、惡心、嘔吐、困倦、嗜睡、共濟失調(diào)、皮疹等，危害患兒健康。但藥物不良反應(yīng)只是暫時的，減輕劑量即可消除癥狀。多項研究表明，拉莫三嗪治療兒童癲癇不良反應(yīng)少且輕微，安全性較高[41-42]。拉莫三嗪治療兒童癲癇雖不良反應(yīng)較少，但兒童體質(zhì)較弱，應(yīng)盡可能減少不良反應(yīng)，保證患兒用藥安全。

7 結(jié)語

拉莫三嗪對兒童癲癇具有積極影響，單藥或聯(lián)合托吡酯、丙戊酸鈉、左乙拉西坦卡馬西平等藥物效果均較為顯著，且不良反應(yīng)較少，安全性較高。拉莫三嗪可廣泛應(yīng)用于治療各種類型癲癇，為臨床治療癲癇患者的可靠方法，今后需要在拉莫三嗪作用效果及機制等諸多方面進(jìn)行更為細(xì)致和深入的研究。