自噬在青光眼發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

許瑤函 綜述 韓偉 審校

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院眼科，杭州 310003

青光眼是以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)進(jìn)行性死亡及其軸突慢性退化為特征的神經(jīng)退行性疾病，是全球主要的致盲眼病之一[1]。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)是常見(jiàn)的青光眼類(lèi)型，常伴有眼壓升高，小梁網(wǎng)功能障礙導(dǎo)致房水流出受阻是其致病因素之一[2]。病理性眼壓升高是青光眼發(fā)生視神經(jīng)損害的主要危險(xiǎn)因素。眼壓升高通過(guò)直接壓迫視盤(pán)區(qū)域?qū)ζ湓斐蓹C(jī)械性損害，同時(shí)導(dǎo)致該區(qū)域血流灌注減少，發(fā)生氧化應(yīng)激和能量供應(yīng)障礙等。降低眼壓是目前臨床上延緩青光眼病程的有效治療手段[3]。然而現(xiàn)有的臨床資料表明，青光眼患者眼壓即使正?；蛲ㄟ^(guò)治療得到良好控制后，仍會(huì)發(fā)生持續(xù)性視神經(jīng)損傷，這說(shuō)明青光眼不僅與眼壓升高有關(guān)，還可能包含獨(dú)立的神經(jīng)變性成分[3-5]。近年來(lái)自噬受到研究者的廣泛關(guān)注，其在青光眼相關(guān)領(lǐng)域的研究也逐漸增多[6-8]。本文對(duì)自噬在青光眼發(fā)病機(jī)制中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 自噬

1.1 自噬的定義及分類(lèi)

自噬是在進(jìn)化上高度保守的復(fù)雜生理過(guò)程，是一種細(xì)胞降解、回收機(jī)制。自噬可以降解異常的細(xì)胞器及長(zhǎng)壽蛋白，并將氨基酸、脂肪酸等大分子成分回收利用作為新的能源供應(yīng)，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在饑餓、缺氧等條件刺激下，自噬會(huì)被迅速激活[9]。過(guò)度自噬或自噬受損均可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，甚至死亡[10]。自噬在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中根據(jù)底物與溶酶體結(jié)合方式的不同分為經(jīng)典自噬(巨自噬)、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)自噬(chaperon-assisted autophagy，CASA)和RNA自噬等。本文中所指自噬為巨自噬，以形成雙層膜自噬體為特征[11]。隨著對(duì)自噬研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)自噬對(duì)降解底物具有高度選擇性，除非選擇性自噬外，自噬可特異性作用于多種細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)成分，如線粒體、核糖體及錯(cuò)誤折疊的蛋白等[12]。

1.2 自噬的調(diào)控

自噬信號(hào)通路的精細(xì)調(diào)控在細(xì)胞應(yīng)對(duì)不同的環(huán)境變化時(shí)起重要作用。自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene，Atg)的編碼蛋白參與自噬誘導(dǎo)、起始、延伸、自噬體形成及與溶酶體融合的全部步驟[13]。此外，自噬的分子機(jī)制復(fù)雜，可與其他相關(guān)信號(hào)通路發(fā)生相互作用。例如當(dāng)哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體(mammalian target of rapamycin，mTOR)被抑制時(shí)，其下游的ULK1(UNC51-like kinase，與酵母中的Atg1同源)可被激活，啟動(dòng)自噬[14]。再如，beclin-1(Atg6)可接受多種信號(hào)調(diào)節(jié)自噬通路。生理?xiàng)l件下，抗凋亡蛋白bcl-2或bcl-XL與beclin-1的結(jié)合能力強(qiáng)，通過(guò)負(fù)調(diào)控Vps34/PI3K-beclin-1復(fù)合體的形成，抑制了依賴(lài)beclin-1的自噬通路[15]。當(dāng)自噬被誘導(dǎo)時(shí)，beclin-1發(fā)生蛋白磷酸化，與bcl-2或bcl-XL解離，進(jìn)而啟動(dòng)自噬[16]。

自噬體膜的延長(zhǎng)與閉合階段涉及2類(lèi)泛素樣蛋白結(jié)合系統(tǒng)：(1)Atg12與Atg5通過(guò)E1、E2泛素樣酶形成共價(jià)結(jié)合，進(jìn)而與Atg16發(fā)生相互作用形成Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合體。同時(shí)該復(fù)合體也為微管相關(guān)蛋白的輕鏈3(LC3/Atg9)與磷脂酰乙醇胺的共價(jià)結(jié)合提供了平臺(tái)。(2)LC3蛋白被Atg4B切割后，產(chǎn)生定位于細(xì)胞質(zhì)的LC3Ⅰ，LC3Ⅰ被包括Atg7和Atg3在內(nèi)的泛素樣體系修飾加工脂化，產(chǎn)生LC3Ⅱ，并定位在自噬體[6,17]。LC3Ⅱ被認(rèn)為是自噬的特異性標(biāo)志物，因此也被廣泛應(yīng)用于自噬流水平的檢測(cè)[18]。p62(sequestosome 1，SQSTM1)是一種重要的自噬接頭蛋白，含有與LC3相互作用的結(jié)構(gòu)域，可將泛素化底物帶入自噬體內(nèi)，最終在溶酶體內(nèi)降解[19]。p62積累增多意味著自噬過(guò)程受到阻滯，所以p62蛋白水平常作為自噬流的檢測(cè)指標(biāo)之一[19]。

2 自噬與小梁網(wǎng)細(xì)胞

小梁網(wǎng)是位于前房角的角膜和鞏膜之間的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由內(nèi)皮樣細(xì)胞包繞的小梁彈性蛋白、膠原蛋白及小梁網(wǎng)細(xì)胞組成[20]。小梁網(wǎng)細(xì)胞分化成熟后增生能力較低，因此有效清除細(xì)胞內(nèi)的受損蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白對(duì)小梁網(wǎng)細(xì)胞的生存非常關(guān)鍵[20]。小梁網(wǎng)細(xì)胞可通過(guò)誘導(dǎo)或抑制自噬應(yīng)對(duì)不同壓力刺激，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

2.1 自噬在氧化應(yīng)激過(guò)程中對(duì)小梁網(wǎng)細(xì)胞的作用

小梁網(wǎng)組織對(duì)自噬及氧化應(yīng)激的敏感度隨著年齡的增加而升高。Pulliero等[27]收集了28例健康捐獻(xiàn)者的新鮮小梁網(wǎng)組織，通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲捐獻(xiàn)者的p62蛋白水平低于40～59歲捐獻(xiàn)者，而LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白水平及DNA氧化損傷水平增高，表明人小梁網(wǎng)組織中自噬與氧化應(yīng)激水平均隨年齡的增加呈升高趨勢(shì)。此外，衰老相關(guān)β半乳糖苷酶(senescence-associated-beta-galactosidase，SA-β-Gal)隨著年齡的增加在溶酶體中積累增多[28]。Porter等[23]發(fā)現(xiàn)在慢性氧化應(yīng)激環(huán)境下，小梁網(wǎng)細(xì)胞中SA-β-Gal活化增多，而用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)可減少SA-β-Gal的活化，說(shuō)明自噬參與調(diào)控SA-β-Gal的活性。以上研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激造成的自噬受損可能是導(dǎo)致小梁網(wǎng)細(xì)胞隨著年齡增長(zhǎng)功能逐漸失調(diào)的因素之一，是重要的POAG發(fā)病機(jī)制。近來(lái)，Porter等[29]發(fā)現(xiàn)青光眼患者的小梁網(wǎng)細(xì)胞在慢性氧化應(yīng)激環(huán)境下直接作用于mTOR磷酸化位點(diǎn)Thr389(pRPS6KB-T389)，其下游底物RPS6KB磷酸化水平顯著提高，并且LC3Ⅱ及p62蛋白表達(dá)水平下降，說(shuō)明青光眼患者小梁網(wǎng)中自噬活動(dòng)被抑制，甚至被破壞。以上實(shí)驗(yàn)的結(jié)論雖然看似矛盾，實(shí)際可能互為補(bǔ)充性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬可能是正常小梁網(wǎng)細(xì)胞中的一種早期保護(hù)性機(jī)制。隨著長(zhǎng)期的氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)生溶酶體堿化及自噬功能下降，最終導(dǎo)致小梁網(wǎng)細(xì)胞功能失調(diào)。

2.2 自噬在機(jī)械性刺激過(guò)程中對(duì)小梁網(wǎng)細(xì)胞的作用

小梁網(wǎng)細(xì)胞可以感知和適應(yīng)眼壓波動(dòng)帶來(lái)的機(jī)械性刺激，從而維護(hù)細(xì)胞功能及眼內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。自噬在小梁網(wǎng)細(xì)胞被拉伸后30 min即被激活，說(shuō)明自噬可能是小梁網(wǎng)細(xì)胞受到機(jī)械刺激后誘發(fā)的生理反應(yīng)，而不是由于細(xì)胞形態(tài)變化后產(chǎn)生的繼發(fā)性反應(yīng)[29]。機(jī)械拉伸小梁網(wǎng)細(xì)胞可激活mTOR通路，抑制自噬。由此推斷，小梁網(wǎng)細(xì)胞中還存在另一種非mTOR通路依賴(lài)的自噬途徑，可以抵消由于mTOR活化產(chǎn)生的抑制自噬作用[30]。Shim等[31]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)初級(jí)纖毛可作為循環(huán)機(jī)械拉伸誘導(dǎo)自噬的機(jī)械感受器，主要通過(guò)AKT1及非經(jīng)典SMAD2/3信號(hào)通路相互作用參與調(diào)節(jié)自噬。CASA是一種選擇性自噬，其中CASA復(fù)合物由HSC7、HSPB8和BAG3組成。研究發(fā)現(xiàn)，靜態(tài)雙軸拉伸不能激活CASA[30]，而在循環(huán)機(jī)械拉伸(伸長(zhǎng)20%，1個(gè)循環(huán)/s)的環(huán)境中CASA被激活[32]。此外，BAG3參與了經(jīng)典自噬和非經(jīng)典自噬，這說(shuō)明機(jī)械刺激誘導(dǎo)可能同時(shí)誘導(dǎo)發(fā)生了經(jīng)典和非經(jīng)典自噬[33]。

機(jī)械壓力誘導(dǎo)發(fā)生自噬在病理生理學(xué)方面的意義尚不清楚。自噬可能通過(guò)增加蛋白質(zhì)和細(xì)胞器通量，同時(shí)影響其他代謝過(guò)程，共同維持細(xì)胞和組織功能，幫助小梁網(wǎng)細(xì)胞及小梁組織應(yīng)對(duì)機(jī)械壓力[33]。自噬通常被當(dāng)作一種保護(hù)性機(jī)制，然而，當(dāng)機(jī)械壓力超過(guò)正常眼壓波動(dòng)范圍，造成病理性高眼壓環(huán)境，則會(huì)導(dǎo)致自噬功能失調(diào)，造成細(xì)胞凋亡，甚至發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡[24]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)CASA有補(bǔ)償性降壓功能，但持續(xù)激活CASA可能造成小梁網(wǎng)細(xì)胞硬度增加，影響房水回流[34-36]。

3 自噬與視神經(jīng)

RGCs是視網(wǎng)膜上唯一的投射神經(jīng)元，其軸突構(gòu)成視神經(jīng)，視網(wǎng)膜產(chǎn)生的視覺(jué)信息經(jīng)視神經(jīng)傳送至大腦。眼壓升高、視神經(jīng)區(qū)域血流灌注減少等病理變化均會(huì)導(dǎo)致RGCs凋亡及其軸突慢性退化，最終造成不可逆的視野缺損及視力下降。近年來(lái)，青光眼中自噬與RGCs胞體及其軸突的關(guān)系也受到廣泛關(guān)注。

3.1 自噬在高眼壓環(huán)境下對(duì)RGCs的作用

缺血-再灌注動(dòng)物模型可以模擬前房急性眼壓升高。Piras等[37]和Produit-Zengaffinen等[38]在缺血-再灌注動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，抑制自噬對(duì)RGCs有保護(hù)作用。Russo等[39]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜急性缺血-再灌注引起的自噬反應(yīng)是雙相的。視網(wǎng)膜缺血損傷后可誘導(dǎo)自噬水平升高，這一現(xiàn)象可持續(xù)至再灌注后1 h，之后自噬水平逐漸下降。通過(guò)雷帕霉素增加自噬水平可減少RGCs死亡。Lee等[40]通過(guò)角膜緣縫線建立大鼠高眼壓模型，并在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)自噬活性不同，早期自噬受損，1～4周自噬通量增加。同時(shí)，早期在玻璃體腔內(nèi)注射雷帕霉素可提高RGCs存活率。在慢性眼壓升高時(shí)，自噬在軸突和胞體內(nèi)扮演的角色不同。Park等[41]在大鼠中通過(guò)灼燒鞏膜上靜脈建立慢性高眼壓模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LC3Ⅱ及自噬體在造模后1～4周逐漸增多，并且RGCs軸突先于胞體出現(xiàn)自噬現(xiàn)象。通過(guò)玻璃體腔內(nèi)注射3-MA可使RGCs凋亡顯著減少[42]。與之相反，Kitaoka等[43]在大鼠小梁區(qū)域行激光手術(shù)使眼壓慢性升高，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用雷帕霉素可以顯著減少眼壓升高所致的軸突變性，而3-MA則加重了軸突變性。由于二者所用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒煌鲜鼋Y(jié)論還有待進(jìn)一步研究證明。因此，自噬在RGCs死亡中的作用尚無(wú)統(tǒng)一的觀點(diǎn)。值得注意的是，青光眼的發(fā)生和發(fā)展不僅與眼壓升高相關(guān)，還與RGCs內(nèi)在分子水平的變化有關(guān)。

3.2 自噬在RGCs軸突損傷后對(duì)RGCs的作用

RGCs軸突損傷可導(dǎo)致其發(fā)生自噬和凋亡。Sternberg等[44]在切斷新生大鼠RGCs軸突后24 h觀察到RGCs自噬及凋亡。采用3-MA抑制自噬則進(jìn)一步加重RGCs損傷，說(shuō)明自噬可以延緩，甚至阻止細(xì)胞退化，是軸突損傷后RGCs的保護(hù)性反應(yīng)。但由于該實(shí)驗(yàn)為體外實(shí)驗(yàn)，并不能完全反映自噬在體內(nèi)的真實(shí)作用。Kn?ferle等[45]構(gòu)建了視神經(jīng)夾持型急性青光眼大鼠模型，通過(guò)簡(jiǎn)單的外科手術(shù)及特有的成像方法在活體大鼠中觀察到RGCs變性軸突中自噬體增多，鈣流增加。應(yīng)用3-MA可將軸突開(kāi)始變性的時(shí)間由原來(lái)的30 min延遲到90 min，其作用可持續(xù)至360 min，且該模型中自噬的發(fā)生是鈣依賴(lài)性的。然而，由于該實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較短，所以未能觀察到RGCs胞體中的自噬情況。Kim等[46]研究發(fā)現(xiàn)，LC3Ⅱ蛋白表達(dá)量在軸突損傷后第3天達(dá)峰值，同時(shí)相關(guān)Atg蛋白表達(dá)水平升高，并且自噬水平上調(diào)時(shí)間先于凋亡。由此推測(cè)，軸突損傷后自噬增強(qiáng)，且對(duì)RGCs起保護(hù)作用。

3.3 自噬在RGCs中與凋亡的關(guān)系

細(xì)胞自噬與凋亡之間的關(guān)系非常復(fù)雜。盡管二者有各自標(biāo)志性的形態(tài)學(xué)和生化特征，但其調(diào)控和執(zhí)行蛋白網(wǎng)絡(luò)之間存在重疊以及相互作用。凋亡是青光眼RGCs損傷的主要病理形式[47]。在青光眼大鼠模型中，受損的RGCs里可出現(xiàn)自噬標(biāo)志物L(fēng)C3及凋亡標(biāo)志物TUNEL染色雙陽(yáng)性的現(xiàn)象，即自噬與凋亡同時(shí)被激活[37,42]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，自噬對(duì)凋亡有一定的調(diào)控作用，在青光眼中，自噬參與膠質(zhì)細(xì)胞活化、氧化應(yīng)激等環(huán)節(jié)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，起到促進(jìn)或抑制的作用。

自噬參與膠質(zhì)細(xì)胞活化誘導(dǎo)的RGCs凋亡。視網(wǎng)膜包含3種類(lèi)型的膠質(zhì)細(xì)胞，即星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和Müller細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞活化會(huì)產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、NO等神經(jīng)毒性介質(zhì)，造成線粒體損傷，從而誘導(dǎo)神經(jīng)元發(fā)生凋亡[48]。Su等[49]在慢性高眼壓小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并減少TNF-α和NO的產(chǎn)生，提示自噬可能通過(guò)阻止視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞活化抑制外源性細(xì)胞凋亡。此外，視網(wǎng)膜上的Müller細(xì)胞活化可導(dǎo)致RGCs發(fā)生谷氨酸攝取障礙，從而刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體大量釋放，使Ca2+內(nèi)流增加，誘發(fā)鈣依賴(lài)的細(xì)胞凋亡[50-51]。Piras等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在慢性青光眼模型中3-MA可抑制Müller細(xì)胞活化，同時(shí)RGCs凋亡減少。上述研究結(jié)果提示自噬可能參與了膠質(zhì)細(xì)胞活化誘導(dǎo)的RGCs凋亡。

自噬參與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的RGCs凋亡。ROS可造成RGCs線粒體損傷。線粒體損傷后，一方面，其外膜發(fā)生賴(lài)氨酸63位連接的泛素化，誘導(dǎo)線粒體自噬；另一方面，線粒體膜通透性增加，釋放細(xì)胞色素C，引發(fā)細(xì)胞凋亡[52]?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為線粒體自噬可能是自噬抑制凋亡的主要機(jī)制，其原因是線粒體損傷后更傾向于發(fā)生細(xì)胞凋亡，通過(guò)自噬清除功能受損的線粒體可降低凋亡的發(fā)生率[47]。Rodríguez-Muela等[53]切斷小鼠視神經(jīng)后觀察到線粒體受損且ROS產(chǎn)生增多。體外實(shí)驗(yàn)中使用雷帕霉素誘導(dǎo)自噬，RGC-5線粒體跨膜電位保持不變，ROS產(chǎn)生減少，采用3-MA抑制自噬則效果相反。該研究表明自噬可能通過(guò)清除RGCs中的受損線粒體，減少細(xì)胞凋亡發(fā)生，從而對(duì)發(fā)生氧化應(yīng)激的RGCs起到一定的保護(hù)作用。

3.4 自噬與遺傳性視神經(jīng)變性

由于基因突變導(dǎo)致青光眼發(fā)病的研究相對(duì)少見(jiàn)，現(xiàn)有的研究表明，該過(guò)程中常涉及自噬機(jī)制失調(diào)。常染色體顯性視神經(jīng)萎縮(autosomal dominant optic atrophy，ADOA)是常見(jiàn)的原發(fā)性遺傳性視神經(jīng)病變。視神經(jīng)萎縮基因1(optic atrophy 1，OPA1)突變可導(dǎo)致ADOA。OPA1突變的小鼠主要表現(xiàn)為RGCs數(shù)量減少，同時(shí)在RGCs及其軸突中出現(xiàn)大量自噬體。此外，自噬體增多的時(shí)間早于線粒體損傷和軸突退化，這說(shuō)明在ADOA發(fā)病早期自噬具有重要作用[54]。Sarzi等[55]在OPA1delTTAG突變的小鼠模型中也觀察到了類(lèi)似的現(xiàn)象。ADOA中自噬激活是否有利于RGCs及其機(jī)制均有待進(jìn)一步研究。

OPTN基因編碼optineurin/OPTN蛋白，OPTN基因突變與正常眼壓性青光眼的發(fā)生有關(guān)。與野生型OPTN相比，突變型E50K和M98K可誘導(dǎo)更多的RGCs死亡。OPTN蛋白可作為受體直接與LC3結(jié)合參與自噬的調(diào)控[56]。目前對(duì)E50K-OPTN的研究較多，雷帕霉素可減少E50K突變導(dǎo)致的RGCs凋亡[57-58]。Liu等[59]通過(guò)生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)E50K-OPTN小鼠存在蛋白質(zhì)合成失調(diào)、自噬-溶酶體通路功能障礙等問(wèn)題。與E50K-OPTN不同，在M98K-OPTN相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，敲除Atg5可減少RGCs凋亡[60]。二者導(dǎo)致RGCs凋亡的機(jī)制不同，這也反映了青光眼發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。

4 自噬與青光眼的治療

4.1 基因調(diào)控自噬保護(hù)RGCs

有相關(guān)研究報(bào)道在細(xì)胞中可通過(guò)調(diào)控Atg保護(hù)RGCs。Chalasani等[57]通過(guò)突變LC3與E50K-OPTN的結(jié)合位點(diǎn)，使E50K-OPTN不能參與自噬過(guò)程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RGC-5死亡減少。Sirohi等[60]發(fā)現(xiàn)在LC3與M98K-OPTN的結(jié)合位點(diǎn)突變后，得到了同樣的結(jié)論。同時(shí)，敲除RGC-5中的Atg5也可減少由M98K-OPTN誘導(dǎo)的RGC-5死亡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也有研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控Atg可減少RGCs死亡。Rodríguez-Muela等[53]在Atg4B-/-及特異性敲除RGCsAtg5的小鼠中切斷其視神經(jīng)，實(shí)驗(yàn)組視神經(jīng)切斷小鼠較野生型視神經(jīng)切斷小鼠RGCs的存活率高。以上結(jié)果表明，干預(yù)Atg是一種保護(hù)RGCs的潛在治療手段。

4.2 藥物調(diào)控自噬保護(hù)RGCs

研究發(fā)現(xiàn)自噬誘導(dǎo)劑可延緩或減少RGCs損傷。(1)常用的自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素除能夠直接作用于哺乳動(dòng)物mTOR位點(diǎn)誘導(dǎo)自噬外，還能影響Akt信號(hào)通路，增加其磷酸化蛋白，有利于RGCs存活[39,49]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以清除積累的E50K突變蛋白，可能有助于治療E50K突變誘發(fā)的正常眼壓性青光眼[56]。(2)褪黑素可通過(guò)抑制mTOR通路誘導(dǎo)自噬，減少外傷性視神經(jīng)損傷中的RGCs凋亡，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用[61]。(3)β腎上腺素受體阻斷劑普萘洛爾是臨床一線抗青光眼降眼壓藥物。有研究顯示，普萘洛爾亦可誘導(dǎo)自噬并減少RGCs凋亡[62]。(4)在大鼠青光眼模型中，玻璃體腔內(nèi)注射別孕烷醇酮或雷帕霉素均可通過(guò)提高自噬水平減少RGCs凋亡[63]。

另一方面，抑制自噬在一定程度上也可以減少RGCs凋亡。自噬抑制劑3-MA是一種PI3K蛋白的選擇性抑制劑，PI3K蛋白與beclin-1結(jié)合召集自噬泡形成所需的吞噬泡膜。研究發(fā)現(xiàn)3-MA有阻斷凋亡信號(hào)通路的作用，因此推測(cè)3-MA可能通過(guò)阻止早期自噬來(lái)減少RGCs凋亡[64]。

綜上所述，自噬與青光眼的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。自噬在青光眼發(fā)病機(jī)制中的復(fù)雜作用與多種因素有關(guān)，仍不能得出系統(tǒng)性的結(jié)論。目前，自噬調(diào)控RGCs凋亡的具體分子機(jī)制、調(diào)控自噬是否會(huì)影響其他視網(wǎng)膜細(xì)胞存活、小分子自噬抑制劑或誘導(dǎo)劑的最佳治療時(shí)間等問(wèn)題仍有待進(jìn)一步研究闡明。因此，如何通過(guò)調(diào)控自噬減少青光眼視神經(jīng)損傷仍需進(jìn)一步研究探索，加強(qiáng)對(duì)自噬在青光眼發(fā)病機(jī)制中的認(rèn)識(shí)為臨床治療青光眼提供了新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突