先天性特發(fā)性眼球震顫的致病基因和基因位點

黃麗娟 李寧東

作者單位：1福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院眼科，泉州 362000；2首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院眼科 100045

眼球震顫是一種眼球運動異常性疾病，表現(xiàn)為非自主的、有節(jié)律的眼球“晃動”。眼球震顫的病因較為復雜，可以是由中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起，也可由視器或視路疾病以及前庭疾病引起。按照發(fā)病時間，可分為先天以及后天獲得性眼球震顫。先天性眼球震顫（Congenital nystagmus，CN）發(fā)病率為0.015%～0.14%[1，2]，常于生后3～6個月出現(xiàn)[3]，可表現(xiàn)在水平、垂直、旋轉任一方向或兩個方向以上的組合震顫。CN包括知覺缺陷性眼球震顫（Sensory defect nystagmus，SDN）和運動缺陷性眼球震顫（Motor defect nystagmus，MDN）。SDN患者常合并眼前節(jié)、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)以及視路疾病，導致雙眼形覺剝奪，使固視反射發(fā)育不良，產(chǎn)生眼球震顫。MDN則無視覺通路疾病，可能由眼球運動中樞傳出機制障礙引發(fā)，因無明顯誘因，此類眼球震顫也稱為先天性特發(fā)性眼球震顫（Congenital idiopathic nystagmus，CIN）或嬰兒型眼球震顫[2]。

CIN臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者由于眼球震顫或屈光不正導致視力下降。多以沖動型眼球震顫為主[4]。但也有些患者可利用面轉或頭傾等代償頭位來克服眼球震顫，或利用雙眼集合減輕震顫，從而出現(xiàn)內斜視，內斜程度往往與震顫程度成反比。

7%～30%的CIN患者具有家族遺傳傾向[5]，可表現(xiàn)為常染色體顯性、常染色體隱性以及X連鎖遺傳。目前已知X染色體上的酵母功能域包含蛋白7（FERM domain containing protein 7，F(xiàn)RMD7）基因突變可以導致X連鎖遺傳CIN。筆者現(xiàn)就CIN的遺傳模式和臨床特點進行綜述。

1 X連鎖遺傳的CIN位點、致病基因及臨床表現(xiàn)

目前已知在X染色體上與CIN相關的基因位點包括：位于Xq26.2上的NYS1（OMIM 310700）、Xp11.4-11.3上的NYS5（OMIM 300589）和Xp22.2上的NYS6（OMIM 300814）。

1.1 NYS1位點與FRMD7基因

NYS1位點最早由Kerrison等[6]于1999年利用連鎖分析，對X連鎖遺傳家系進行基因定位后發(fā)現(xiàn)。此后，其他學者相繼對X連鎖遺傳家系致病基因位點進行了精確定位，并將區(qū)間范圍由原來的10.79里摩（cM）縮小到4.4 cM的遺傳距離[6-8]。2006年，Tarpey等[9]通過對26個X連鎖遺傳CIN家系進行研究發(fā)現(xiàn)，在NYS1位點區(qū)間內的FRMD7基因突變與CIN發(fā)病相關。此后，在CIN患者中發(fā)現(xiàn)的FRMD7突變體超過百種?；蛲蛔冾愋桶▎蝹€堿基改變的無義或錯義突變、剪接突變，以及多個堿基的插入或缺失突變（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）。

FRMD7含12個外顯子，總長度為3 186 bp，編碼714個氨基酸[10]。FRMD7與在神經(jīng)組織中高度表達的FARP1和FARP2具有高度的同源序列。FARP1可促進神經(jīng)軸突延長，F(xiàn)ARP2可調節(jié)皮層神經(jīng)元的發(fā)育[11]。目前已知FRMD7在維持細胞膜穩(wěn)定性、細胞膜和細胞骨架的連接及信號轉導中具有重要作用[12，13]。在胚胎早期，F(xiàn)RMD7在中腦和后腦具有豐富表達，而中腦是眼球運動控制中樞所在[12]。在胚胎發(fā)育的中晚期，F(xiàn)RMD7表達于前庭眼反射系統(tǒng)的傳入支和視動反射系統(tǒng)的傳入支[12]。

在小鼠神經(jīng)元分化期間敲除FRMD7會導致神經(jīng)細胞軸突平均長度縮短[10，12]。攜帶FRMD7突變的小鼠缺乏水平方向視動反射，而在視網(wǎng)膜垂直方向仍存在視動反射，當水平視動反射消失時，抑制作用減弱，表現(xiàn)為水平眼球震顫[14]。通過高分辨率的光學相干斷層成像（OCT）檢查，F(xiàn)RMD7突變患者的黃斑中心凹變淺，視網(wǎng)膜橢圓體帶厚度變薄，視盤形態(tài)異常，推測FRMD7可能與視網(wǎng)膜和中心凹的發(fā)育有關，異常后引起眼球震顫的發(fā)生[15]。

FRMD7是目前唯一明確的與X連鎖遺傳相關的CIN致病基因，但導致CIN的確切機制仍不完全清楚。此外，尚有小部分位于NYS1位點家系并未篩查出FRMD7突變[9]。

1.2 NYS5位點

NYS5位點位于Xp11.4-p11.3，遺傳距離為18.6 cM，是由Cabot等[16]于1999年通過連鎖分析，對1個具有外顯不全的4代法裔X連鎖遺傳家系定位獲得。該家系患者表現(xiàn)為水平?jīng)_動眼球震顫，多數(shù)有代償頭位，伴不同程度的視力下降，女性攜帶者不發(fā)病。但此后再無關于該位點的定位報道和相關基因的發(fā)現(xiàn)。

1.3 NYS6位點與GPR143基因

NYS6位點位于Xp22.2，物理距離10.6 Mb，由中國學者先后通過對上述區(qū)間內的候選基因分析，發(fā)現(xiàn)位于Xp22.2區(qū)間的G protein-coupled receptor 143（GPR143）突變是導致患者出現(xiàn)眼球震顫的病因[17，18]。GPR143基因亦稱為OA1基因，在白色人種中早已報道，是導致眼型白化病的主要致病基因。該基因含有9個外顯子，編碼404個氨基酸組成的G-蛋白偶聯(lián)受體[19]，參與黑色素的代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)，GPR143并不影響黑色素的生成，而是在黑素體形成過程中具有重要作用，GPR143突變可影響神經(jīng)視網(wǎng)膜的發(fā)育，導致視網(wǎng)膜變薄，黃斑中心凹發(fā)育不良，以及視神經(jīng)交叉異常。攜有GPR143突變的患者因黃斑發(fā)育不良，導致眼球震顫、視力下降，以及虹膜、視網(wǎng)膜等富含色素的組織顏色變淺，出現(xiàn)眼底白化病樣改變[20，21]。但由于黃種人虹膜色素豐富，缺乏虹膜透照試驗陽性等特征，從外觀看，與CIN表現(xiàn)相似，但行詳細的眼底和OCT檢查有助于鑒別CIN和眼型白化病[20]。故從嚴格意義上講，GPR143引起的眼球震顫應歸為知覺性眼球震顫范疇。

2 常染色體顯性遺傳CIN位點、致病基因及臨床表現(xiàn)

目前已報道的與常染色體顯性遺傳CIN相關的基因位點包括：位于6p12上的NYS2（OMIM 164100），7p11.2上的NYS3（OMIM 608345），13q31-33上的NYS4（OMIM 193003）及1q31.3-q32.1上的NYS7（OMIM 614826）。此外，據(jù)報道，位于常染色體4q25上的溶酶體β-甘露糖苷酶基因（MANBA）突變與CIN的發(fā)生有關[22]。

2.1 NYS2位點突變及臨床表現(xiàn)

NYS2位點是由Kerrison等[23]于1996年通過全基因組連鎖分析發(fā)現(xiàn)，該位點位于6p12上D6S271和D6S455之間的18 cM區(qū)域內。迄今為止，該位點的致病基因未再見報道。NYS2患者以水平?jīng)_動型震顫為主，也可表現(xiàn)為非對稱性鐘擺樣震顫，有些患者可以有2個中間帶，例如看遠時用右側，看近時用左側來減輕震顫引起的視力下降。

2.2 NYS3位點突變及臨床表現(xiàn)

NYS3位點位于7p11.2。Patton等[24]于1993年在英國1個4代的常染色體顯性遺傳CIN家系中，發(fā)現(xiàn)先證者和其父親臨床表現(xiàn)相似，兩人都攜帶有t（7；15）（p11.2；q11.2）平衡易位，而家系里正常個體的核型均正常。1998年Klein等[25]排除了常染色體顯性遺傳 CIN致病基因在 6p12位點的可能，并提出致病基因可能位于7pl1區(qū)（NYS3）的結論。但后續(xù)研究未有此位點報道，亦未鑒定出該平衡易位基因。NYS3患者的震顫特點復雜多變，由沖動、鐘擺、旋轉成分組成，周期交替性，追隨運動、注意力集中時震顫加重，視力輕度或中度下降。

2.3 NYS4位點突變及臨床表現(xiàn)

NYS4位點于2003年報道，由Ragge等[26]對英國1個伴有前庭小腦功能失調的白人CIN家系進行全基因組微衛(wèi)星連鎖分析，將致病基因定位在13q31-q33，遺傳距離為13.8 cM。NYS4患者通常合并前庭小腦病變，表現(xiàn)為上跳型震顫。

2.4 NYS7位點突變及臨床表現(xiàn)

NYS7位點位于1q31.3-q32.1。Xiao等[27]和Li等[28]在2012年先后通過對黃種人不同的常染色體顯性遺傳CIN家系進行全基因組微衛(wèi)星連鎖分析，將致病基因位點由D1S2816和D1S2692之間的1q31-q32.2進一步定位于1q31.3-q32.1，遺傳距離由12.1 cM縮小到5.92 cM[27，28]。但到目前為止，1q31.3-q32.1區(qū)間內的致病基因仍未被鑒定出來。NYS7患者表現(xiàn)為水平鐘擺震顫，可合并近視、色覺缺陷。

2.5 溶酶體β-甘露糖苷酶基因（MANBA）及臨床表現(xiàn)

MANBA基因是中國Yu等[22]在2個常染色體顯性遺傳模式的CIN家系中發(fā)現(xiàn)的與眼球震顫相關的致病基因。在這2個家系中，所有患者均表現(xiàn)為水平鐘擺樣眼球震顫以及視力下降。MANBA基因位于常染色體4q25，是溶酶體相關基因。溶酶體與神經(jīng)發(fā)育、脂質代謝、分子轉運、細胞裝配、細胞功能維護有關[29]。通過對2個黃種人常染色體顯性遺傳CIN家系進行全外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)家系中的全部患者攜有MANBA突變（c.2013G＞A；p.R638H），但是在其中一個家系的正常人中也檢出該突變。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎14.5 d時，位于眼球運動控制中心的中腦頂蓋前區(qū)的MANBA高度表達，推測MANBA可能參與了眼球運動神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘化和發(fā)育過程。對于在家系中發(fā)現(xiàn)攜帶MANBA基因突變的正常個體，研究者用外顯不全來解釋這種現(xiàn)象。但目前關于呈常染色體顯性遺傳的CIN，外顯不全的報道僅此1例，后續(xù)應進一步對文中報道的MANBA基因R638H突變體進行群體篩查，并做相應的細胞以及動物實驗來明確這些突變體的致病性。此外，迄今為止也未見關于MANBA突變在其他家系患者中的報道，故MANBA突變與眼球震顫的相關性需要進一步論證。

3 常染色體隱性遺傳CIN

關于常染色體隱性遺傳的先天性眼球震顫僅見于以往的1個家系報道 （OMIM：257400）[30]，推測可能是將X連鎖外顯不全家系誤認為隱性遺傳。

4 小結

近代分子遺傳學的進展推動了眼球震顫分子病因的研究，發(fā)現(xiàn)了FRMD7基因突變與X連鎖遺傳眼球震顫的相關關系，初步揭示了FRMD7突變對視網(wǎng)膜雙極細胞軸向性改變的影響和FRMD7突變后對視網(wǎng)膜線樣體層結構的影響。盡管如此，F(xiàn)RMD7突變對位于中腦的眼運動控制中樞、上丘、顳葉的前部眼視區(qū)域等與眼球運動相關的各部位的影響還有待深入研究。新一代的基因檢測技術有望加速未知基因的發(fā)現(xiàn)，有望對探究眼球震顫的分子病因提供幫助。但客觀的講，目前對于CIN的病因以及致病基因的認識遠遠不夠，而發(fā)現(xiàn)的FRMD7在神經(jīng)組織的普遍表達的特點增加了基因治療的困難，但隨著科技生產(chǎn)力的不斷提高，特發(fā)性眼球震顫最終會成為有因可循、有方法可治的疾病。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明黃麗娟：查閱文獻并進行論文撰寫。李寧東：指導論文的撰寫并進行修改潤色