有些藥， 晚用比早用好

張思清

注射疫苗基本上是越早越好，如新生兒乙肝疫苗常規(guī)免疫接種，在中國是新生兒出生24小時(shí)內(nèi)接種。但是如果涉及用藥，有些藥則越晚越好。

美國明尼蘇達(dá)州和威斯康星州一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查最近揭曉，結(jié)果表明，2歲以前就使用抗生素的孩子在童年后期和成人期更有可能患上多種病癥。這是對(duì)14500多名兒童的數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查分析后獲得的結(jié)論，這些兒童大約70%在2歲前接受過至少一種抗生素治療。

2歲以前使用過抗生素的兒童在后來主要會(huì)產(chǎn)生過敏癥的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生皮膚濕疹風(fēng)險(xiǎn)增加15%～41%，花粉熱風(fēng)險(xiǎn)升高15%～56%。并且抗生素服藥療程數(shù)越多，上述風(fēng)險(xiǎn)升高越明顯。當(dāng)然，過早使用抗生素的風(fēng)險(xiǎn)并不限于未來容易患過敏癥，還有可能增加患肥胖癥、腹腔疾病、注意缺陷與多動(dòng)障礙、食物過敏和過敏性皮炎等的風(fēng)險(xiǎn)。

事實(shí)上，在這項(xiàng)研究結(jié)果之前，早就有研究表明，嬰幼兒越早使用藥物，尤其是抗生素，越容易造成生命后期的多種疾病。2016年，美國科羅拉多大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，小兒2歲前使用3種或3種以上抗生素會(huì)增加他們肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。此前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)牲畜使用抗生素會(huì)增加它們的體重?，F(xiàn)在，在人身上體現(xiàn)了相似的效果。

研究人員使用電子病歷對(duì)1995～2013年出生的兒童進(jìn)行調(diào)查，在對(duì)21714名英國兒童進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，2歲前使用抗生素會(huì)使他們在4歲前出現(xiàn)肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加47%，4歲前使用抗生素的兒童后來發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加21%。細(xì)分起來，2歲前使用1種或2種抗生素的兒童在4歲后肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加了7%，而使用3-5種抗生素的兒童在4歲后肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加41%，使用6種或更多抗生素的兒童4歲后肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加了47%。但使用抗真菌藥物不會(huì)增加兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)。

無論是按兒科還是《兒童權(quán)利公約》分類，出生至出生后30天為新生兒期，1歲以內(nèi)為嬰兒期或稱乳兒期，2-3歲為幼兒期。事實(shí)表明，幼兒期之前用藥對(duì)兒童都很不安全。盡管上述研究表明，3歲以前的幼兒期使用抗生素可能與兒童后期和成人后的種種疾病有關(guān)，但并非是因果關(guān)系，而只是有關(guān)聯(lián)，也許是直接關(guān)系，也許是間接關(guān)系，其間的原因并不清楚。

但是，一些研究不約而同指出了一個(gè)重要原因，使用抗生素越早后期患多種疾病風(fēng)險(xiǎn)越高的原因可能與人體微生物正常菌群的建立有關(guān)，尤其是腸道中的正常菌群。2018年，英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的一項(xiàng)研究證明，兒童一般要到2.5歲才能建立起健康的腸道細(xì)菌系統(tǒng)，此后，在生命的后期腸道菌群幾乎沒有什么變化。如果在2歲前對(duì)孩子使用抗生素，就可能抑制或消滅腸道中的正常菌群的生長，造成腸道微生物的失衡。

在正常情況下，嬰幼兒的微生物組成和多樣性隨著時(shí)間的推移形成了三個(gè)不同的階段：發(fā)育期（3～14個(gè)月）、過渡期（15～30個(gè)月）和穩(wěn)定期（31個(gè)月后）。一旦嬰兒斷奶，腸道細(xì)菌群落變化迅速，大部分雙歧桿菌喪失，代之以厚壁菌門細(xì)菌。厚壁菌是典型的成年微生物，一旦停止母乳喂養(yǎng)，這些細(xì)菌產(chǎn)生的速度會(huì)非?？?，從而奠定成年后菌群的基礎(chǔ)。如果2歲以前使用抗生素，則可能會(huì)破壞這種菌群平衡關(guān)系和其他細(xì)菌的相生相克關(guān)系，給其他疾病以可乘之機(jī)。

另一方面，3歲以前對(duì)兒童用藥，尤其是抗生素，也會(huì)危害兒童。因?yàn)椋律鷥阂恍┲匾鞴偕形赐耆l(fā)育成熟，對(duì)藥物代謝的多種酶系統(tǒng)發(fā)育不足，不可能有效代謝藥物，會(huì)造成藥物在體內(nèi)的滯留，從而對(duì)身體造成慢性和長期損害。此外，新生兒和嬰兒的血腦屏障、血乳屏障發(fā)育不完善，功能不健全，許多藥物包括鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、全身麻醉藥、抗生素（四環(huán)素、紅霉素、氯霉素等）容易穿過血腦屏障，造成幼兒中毒。

遺憾的是，在世界上的所有地區(qū)，3歲以下的幼兒使用藥物，尤其是使用抗生素已成為一種常見現(xiàn)象。上述羅切斯特流行病學(xué)項(xiàng)目調(diào)查的14500多名兒童就有約70%在2歲前接受過至少一種抗生素治療。此外，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2017年第95期簡報(bào)顯示，其他國家也有較大比例的2歲前兒童使用抗生素。

從2009年至2014年期間，研究人員對(duì)巴基斯坦、巴西、秘魯、孟加拉國、南非、尼泊爾、坦桑尼亞聯(lián)合共和國和印度8個(gè)國家報(bào)名參加營養(yǎng)不良和腸道疾病聯(lián)盟出生群組研究的2134名2歲以內(nèi)兒童進(jìn)行了跟蹤調(diào)查，一共記錄了16913例抗生素使用案例（每名兒童每年平均使用4.9次），其中抗生素在南亞的使用率最高。

出血性腹瀉的抗生素治療比例為375/499（75.2%），無血便性腹瀉的抗生素治療比例為4274/9661（44.2%）。急性下呼吸道疾病中，抗生素使用比例為2384/3943（60.5%），上呼吸道疾病中，抗生素使用比例為6608/16742（39.5%）。青霉素最常用于呼吸道疾病治療，腹瀉治療用抗生素的種類在同一地區(qū)內(nèi)以及不同地區(qū)間均有所不同。

所有這些使用抗生素的2歲以內(nèi)兒童平均起來，4種常見病的平均使用抗生素為54.85%。這種情況似乎顯示，發(fā)展中國家比發(fā)達(dá)國家的幼兒使用抗生素要少，原因并不清楚，或許是藥物的難以獲得或較為昂貴，但是，全球2歲以內(nèi)幼兒使用抗生素的比例至少在50%。

這種情況增添了兒童后期和未來成年后患某些疾病的較高風(fēng)險(xiǎn)，值得兒科醫(yī)生和每個(gè)家庭關(guān)注。