血清CA125、CA153、HE4在卵巢癌診斷中的價值探討

廣東省徐聞縣人民醫(yī)院（524100）黃莉青

卵巢癌屬于惡性腫瘤，是女性生殖器官病變中較為常見的一種，其發(fā)病率較高。早期的卵巢癌臨床表現(xiàn)往往并不明顯，超過半數(shù)的患者出現(xiàn)診斷延遲的狀況，導致即使給予化療和細胞減滅術之后，晚期患者的生存率也較低，不到30%[1]。因此早診斷、早治療是提高患者生存率的有效手段，而血清學指標是卵巢惡性腫瘤診斷過程中較為科學的參考指標，且短期內可反復測量，較為方便。CA125（糖類抗原125）、CA153（糖類抗原153）、HE4（血清人附睪蛋白）等指標是于增殖過程中位于卵巢上皮的惡性腫瘤細胞釋放出的表面抗原標志物，其在卵巢癌患者血清中表達異常，在卵巢癌的早期診斷中極具價值[2][3]。本文旨在探討CA125、CA153、HE4三種腫瘤標志物的表達變化，了解其診斷價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取我院于2017年6月～2019年6月收治的卵巢腫瘤患者160例，所有患者均符合診斷標準《實用婦產科學》[4]中對卵巢腫瘤的診斷。其中卵巢良性病變組79例，年齡22～66歲，平均年齡（46.12±3.51）歲；病理學分類：黏液性囊腺瘤28例、漿液性囊腺瘤9例、卵巢纖維瘤42例。卵巢癌組81例，年齡25～68歲，平均年齡（42.31±3.89）歲；TNMⅠ、Ⅱ期患者39例，TNMⅢ、Ⅳ期患者42例；病理學分類：黏液性囊腺癌37例、漿液性囊腺癌7例、低分化腺癌37例。同時選取我院體檢健康成年女性60例作為對照組，年齡24～69歲，平均（37±4.66）歲。各組受試者年齡對比無差異，具有可比性（P＞0.05）。

納入標準：①患者及其家屬在參與研究前均被詳細告知具體過程，患者及其家屬均簽署同意書；②患者術前均未進行放化療等其他抗癌治療；③血清學檢查均在本院完成；④患者均未首次發(fā)??；⑤患者各項病理資料均完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤的患者；②嚴重感染患者；③患心腦血管疾病，嚴重影響生活的患者；④肝腎功能不全患者；⑤術后病理資料不完整患者。

1.2 方法 所有受試者均于清晨采集空腹肘靜脈血3ml，于常溫下靜置30min后，將血清置于離心管，4000r/min離心10min（VIDAS30全自動免疫分析儀），取離心血清上層液，將其放于-20℃的冰箱中冷藏，等待檢驗。采用生物酶聯(lián)免疫吸附實驗（將標本置于離心機中，1500r/min離心5min，取血清置于樣本杯，等待檢驗。采用羅氏602全自動化學發(fā)光分析儀）檢測HE4、CA125及CA153。所有儀器均需定期校準，擁有合格的質控記錄。

1.3 觀察指標 ①觀察各項指標在不同人群中的血清水平變化，比較各腫瘤標志物陽性率。其中各腫瘤標志物的陽性診斷標準為：HE4＞150pmol/L，CA125＞35U/ml，CA153＞35U/ml[5][6]。②觀察比較各腫瘤標志物的腫瘤不同病理分期的血清水平變化。③比較各腫瘤標志物的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計學處理 研究所得結果均用統(tǒng)計學軟件（SPSS20.0）分析，計數(shù)資料用（%）表示，（X2）卡方檢驗，計量資料用（）表示，行t檢驗，若P＜0.05，則判定結果存在統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 比較三組各腫瘤標志物陽性率 三組各腫瘤標志物陽性率比較，卵巢癌組CA153、CA125以及HE4陽性率分別為72.84%、58.02%、70.37%，明顯高于卵巢良性病變組（8.86%、11.39%、12.66%）以及對照組（0.00%、1.67%、0.00%），組間數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見附表1。

2.2 比較各腫瘤標志物的腫瘤不同病理分期的血清水平 各腫瘤標志物的腫瘤不同病理分期的血清水平比較，發(fā)現(xiàn)卵巢良性病變，TNMⅠ、Ⅱ期、TNMⅢ、Ⅳ期的CA153、CA125、HE4水平逐步上升，組間數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見附表2。

2.3 比較各腫瘤標志物的診斷效能 各腫瘤標志物的診斷效能比較，發(fā)現(xiàn)單項檢測時HE4的特異性最高（86.01%），CA125的靈敏度最高（70.05%），CA125的陽性預測值最高（80.09%），HE4的陰性預測值最高（81.20%），當聯(lián)合檢測時，其特異性、靈敏度、陽性預測值及陰性預測值均提高到94.06%、88.96%、89.33%、87.96%，彌補了單項檢測的不足之處。組間數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見附表3。

3 討論

卵巢癌是我國女性發(fā)病率位居第二的生殖惡性腫瘤，其病死率居婦科腫瘤首位。卵巢癌的臨床病因較復雜，是心理、生理、環(huán)境、生物以及社會因素等共同作用的結果，與妊娠不育、月經(jīng)、外源性女性激素、病毒感染、遺傳因素、抑癌基因與癌基因、精神因素等方面有關聯(lián)。隨著我國經(jīng)濟的迅速發(fā)展，導致環(huán)境污染加劇，社會人口飲食結構不合理、精神壓力增多，運動鍛煉減少，這些均易引起卵巢病變[7]。卵巢上皮細胞早期病變原因可為自身激素受體發(fā)生異常突變或者攜帶有先天性易感基因等，由于卵巢的內分泌功能、組織解剖以及胚胎發(fā)育較為復雜，疾病早期的癥狀往往不典型，等臨床發(fā)現(xiàn)時均已發(fā)展到疾病晚期，患者的生存率降低，對女性的生命構成極大的威脅[8]。張善弟[9]等通過對37例卵巢癌患者研究發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于卵巢的卵巢癌患者占比例較小，多數(shù)患者的腫瘤已擴散到子宮、大網(wǎng)膜、雙側附件以及盆腔器官，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療對于疾病的預后以及患者的存活率有著極為重要的意義：①能夠為臨床上靜脈化療的早期進行提供合適的機會，提高患者的化療成功率，改善患者的疾病預后；②能夠為卵巢癌根治性切除術提供一定的數(shù)據(jù)支持，提高術中切除腫瘤病灶的完整性，增加手術的成功率。腫瘤標志物的高度表達能夠促進癌細胞的增殖速度以及變形侵襲能力，導致更多周圍正常組織受到浸潤，使疾病迅速發(fā)展。

腫瘤標志物的概念是1978年最早被提出的，次年在英國召開的正式醫(yī)學會議上被確認，其后被正式引用，較為理想的腫瘤標志物應具備在正常血清中無表達，當細胞出現(xiàn)腫瘤時，則可在血清中檢測到，作為醫(yī)學診治的科學論據(jù)，且不同的腫瘤標志物應對應不同類型的腫瘤。由于現(xiàn)存的腫瘤標志物均未同時滿足敏感性和特異性顯著的條件，因此出現(xiàn)了腫瘤標志物的聯(lián)合應用，通過聯(lián)合應用幾種不同的腫瘤標志物，來達到改善檢測的敏感性和特異性的目的，是現(xiàn)如今應用率較高的一種方式。本研究針對CA125、CA153、HE4三種血清指標檢測進行比較，旨在研究分析其在卵巢癌診斷中的價值。其中CA125是20世紀80年代初發(fā)現(xiàn)的一種卵巢上皮性癌的相關抗原，是早期被應用于卵巢癌的腫瘤標志物之一，CA125是一種高分子量糖蛋白物質，存在于胚胎發(fā)育過程中，出生后便消失，當女性卵巢發(fā)生癌變時，CA125會再次出現(xiàn)，釋放到細胞間質中，影響機體的正常細胞組織，其在非黏液性卵巢癌中表達率較高，對漿液性癌較敏感，因此CA125作為腫瘤標志物在臨床上被廣泛應用，也被用作卵巢癌的治療效果檢測指標以及病情檢測手段。但血清CA125水平在卵巢癌的早期階段升高幅度較低，且其診斷具有廣譜性，并非是卵巢癌的特異性抗原，其在苗勒管間皮、上皮以及苗勒管衍生物相關的疾病中均存在表達。馬愛礦[10]等對50例卵巢癌確診患者行CA125腫瘤標志物檢測發(fā)現(xiàn)，在正常成人的子宮內膜、輸卵管內皮、胸膜以及腹膜間皮細胞中均存在CA125的活性表達，且月經(jīng)期婦女的CA125血清水平同樣會發(fā)生波動，在子宮內膜異位癥、卵巢囊腫中，其血清水平同樣會升高，所以不足以作為臨床上的特異性腫瘤標志物。CA153于乳腺癌上皮細胞最早被發(fā)現(xiàn)，是一種多型糖蛋白，當細胞發(fā)生癌變時，會激活糖基化轉移酶，導致細胞表面糖類發(fā)生改變，通過血液循環(huán)釋放至全身，其常被用作乳腺癌的診斷指標，在卵巢癌中其表達水平也有增高，其中漿液性卵巢癌、子宮內膜癌、黏液性卵巢癌中的陽性率均較高，亦可用作血清腫瘤標志物。HE4是一種蛋白酶抑制劑，在人附睪的上皮細胞中首次被發(fā)現(xiàn)的，精子的成熟性與其編碼的蛋白質有密切聯(lián)系，并且HE4雖然在女性的子宮內膜腺體、輸卵管、巴氏腺組織以及宮頸腺當中表達水平較高，但在正常的卵巢上皮細胞中其表達水平卻可以忽略不計，當卵巢發(fā)生癌變時，卻可以在子宮內膜樣癌細胞中檢測到其高表達[11]。

附表1 三組各腫瘤標志物陽性率[n(%)]

附表2 各腫瘤標志物的腫瘤不同病理分期的血清水平比較()

附表2 各腫瘤標志物的腫瘤不同病理分期的血清水平比較()

附表3 各腫瘤標志物的診斷效能比較（%）

本研究通過對卵巢癌組、卵巢良性病變組以及對照組中的健康人群進行腫瘤標志物陽性率的檢測，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組CA153、CA125以及HE4陽性率分別為72.84%、58.02%、70.37%，明顯高于卵巢良性病變組以及對照組中的CA153、CA125以及HE4陽性率，證明CA153、CA125以及HE4三種腫瘤標志物對卵巢癌的檢測均有積極意義，能夠提示卵巢組織發(fā)生病變，這與童萌[12]等對494例卵巢上皮性癌行腫瘤標志物檢測的結果是一致的。通過對各腫瘤標志物的診斷效能比較，發(fā)現(xiàn)單項檢測時特異度、靈敏度、陽性預測值以及陰性預測值最高分別為HE4、CA125、CA125、HE4，而當聯(lián)合檢測，其特異性、靈敏度、陽性預測值及陰性預測值均提高，達到94.06%、88.96%、89.33%、87.96%，彌補了單項檢測的不足之處，提示聯(lián)合檢測的性能較單項分開檢測更優(yōu)，應廣泛應用于卵巢癌的臨床檢查。且本研究還檢測了卵巢癌不同分期其腫瘤標志物的血清水平，發(fā)現(xiàn)卵巢良性病變，TNMⅠ、Ⅱ期，TNMⅢ、Ⅳ期的CA153、CA125、HE4水平呈逐步上升趨勢，TNMⅠ、Ⅱ期的CA153、CA125的含量明顯低于TNMⅢ、Ⅳ期的患者血清水平，這表明CA153、CA125的表達水平與卵巢癌患者的疾病發(fā)生發(fā)展進程密切相關，這與CA153及CA125在卵巢癌早期表達較低，于中后期呈高表達相關聯(lián)。

綜上所述，CA125的診斷具有廣譜性，并非是卵巢癌的特異性抗原，在多種相關性疾病中均有表達，不適合作為卵巢癌的特異性腫瘤標志物，行單項檢測。且通過對各腫瘤標志物的診斷效能進行比較，發(fā)現(xiàn)各項腫瘤標志物行單項檢測時，其特異性、靈敏度、陽性預測值及陰性預測值均低于三種腫瘤標志物聯(lián)合應用時的數(shù)值，因此，應在臨床大量推廣CA153、CA125以及HE4聯(lián)合檢測的方式，提高臨床對卵巢癌的早期檢測率。