磁共振胰腺脂肪定量測(cè)定預(yù)測(cè)糖耐量異常及2型糖尿病

梁偉強(qiáng)，彭振鵬，高進(jìn)云，王 猛

（1.江門市新會(huì)區(qū)中醫(yī)院放射科，廣東江門 529100；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射診斷專科，廣東廣州 510080；3.深圳市中醫(yī)院放射影像科，廣東深圳 518033）

全球2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者約3.87億人，是威脅人類公共健康的主要疾病之一［1］。T2DM 的主要特征包括胰島素抵抗和胰腺β 細(xì)胞功能障礙。區(qū)域性脂肪組織與肥胖相關(guān)疾病有一定關(guān)系，胰腺等內(nèi)臟器官脂肪含量與代謝性疾病密切相關(guān)，可能是代謝綜合征、T2DM的危險(xiǎn)因素［2］。胰腺異位脂肪沉積與β 細(xì)胞功能障礙和胰島素分泌減少相關(guān)，導(dǎo)致高血糖水平［3］。因此，脂肪堆積胰腺可能與糖尿病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。測(cè)量人體內(nèi)臟脂肪的方法多種多樣，活檢是脂肪定量的參考標(biāo)準(zhǔn)。然而，活檢是侵入性的并且取樣易發(fā)生誤差。胰腺由于其腹膜后的位置及多變的形態(tài)，活檢無法評(píng)估其脂肪含量［4］。我們的前期研究表明［5］，MRI 非對(duì)稱回波三點(diǎn)法水脂分離-定量圖（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least square estimation-image quantification，IDEAL-IQ）采用了多點(diǎn)水脂分離，結(jié)合了非對(duì)稱采集技術(shù)與迭代最小二乘水脂分離算法，校準(zhǔn)多峰重建技術(shù)考慮多脂肪峰影響，定量脂肪更準(zhǔn)確，可無創(chuàng)準(zhǔn)確定量?jī)?nèi)臟器官的脂肪含量［6］。本研究在IDEAL-IQ 序列的脂肪分量圖像上定量測(cè)定T2DM、糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）患者及糖耐量正常人群（normal glucose tolerance，NGT）的胰腺脂肪含量，旨在探討胰腺的脂肪含量（pancreatic fat volume fraction，PFVF）預(yù)測(cè)IGT及T2DM的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入2018 年9 月至2020 年2 月間108名受試者［（男43，女65；年齡（47.9±12.1）歲）］，其中94例來自中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，9例來自江門市新會(huì)中醫(yī)院，5 例來自深圳市中醫(yī)院。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18 歲以上；無飲酒史或極少飲酒（以30 度白酒為例，女性每天少于7.5 mL，男性每天少于11.25 mL 酒精）；血清鐵蛋白＜1 000 μg/ L；無肝臟或胰腺疾?。òㄑ装Y、腫瘤、自身免疫性疾病等）。本研究通過上述醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者檢查前均簽署知情同意書。

IGT和T2DM的診斷參考美國糖尿病協(xié)會(huì)2018年標(biāo)準(zhǔn)［7］。T2DM 患者26 名［10 名男性，16 名女性；（54.1±7.9）歲］，IGT 患者29 名［9 名男性，20 名女性；（54.0±5.8）歲］，NGT者53名［24名男性，29名女性；（41±12.9）歲］。NGT 者按年齡分為＜40 歲的NGT 年輕組［男7 例，女13 例，（25.7±1.9）歲］和≥40歲的NGT 年長(zhǎng)組［男性17 位，女性16 位，（50.9±5.3）歲］。本研究所納入的所有受試者均未進(jìn)行任何臨床干預(yù)。

臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查項(xiàng)目：空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），糖基化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），體脂含量（body fat content，BFC），甘油三酸酯（triglyceride，TG），低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），總膽固醇（total cholesterol，CHOL），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT），空腹血漿胰島素（fasting plasma insulin，F(xiàn)PI），穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估β 細(xì)胞功能（homeostasis model assessment β，HOMA-β），穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR），定量胰島素敏感性指數(shù)（quantitative insulin sensitivity index，QUICKI）和胰島素作用指數(shù)（insulin action index，IAI）。

1.2 設(shè)備與方法

各中心均采用美國GE 公司生產(chǎn)的高場(chǎng)MR 掃描儀，型號(hào)分別為：Brivo MR355，Signa Pioneer，Discorvery 750 w。掃描范圍涵蓋整個(gè)胰腺，掃描序列參數(shù)均保持一致，包括定位相及IDEAL-IQ 序列。后者主要參數(shù)：TR 15.6 ms，一個(gè)TR 采集6 個(gè)回波，TE1 1.2～1.5 ms，其余回波時(shí)間以間隔2.0 ms遞增，ETL 6，翻轉(zhuǎn)角8°，層厚10 mm；仰臥位，檢查前行呼吸訓(xùn)練，一次屏氣掃描后即可得6 組圖像，分別為水相位、脂相圖、脂肪分量圖、弛豫率圖、同相位圖和反相位圖。

1.3 MR圖像后處理和分析

采用GE MR 副臺(tái)工作站，由2 名診斷醫(yī)師及1名資深技師對(duì)圖像進(jìn)行分析，在IDEAL-IQ 序列脂肪分量圖像中進(jìn)行胰腺脂肪含量測(cè)定，每位患者的脂肪含量取三位測(cè)量者測(cè)得數(shù)據(jù)的平均值。

胰腺脂肪含量測(cè)定：分別于胰頭、體、尾選取3個(gè)圓形ROI，ROI面積為10 mm2，測(cè)量每個(gè)ROI脂肪分?jǐn)?shù)，取均值作為全胰平均脂肪分?jǐn)?shù)，ROI 位置選定避開胰管和血管，并保證ROI 周圍有胰腺實(shí)質(zhì)環(huán)繞（圖1）。

圖1 在IDEAL-IQ序列脂肪分量圖像中進(jìn)行PFVF測(cè)定Fig.1 Measurement of PFVF in fat fraction mapping of IDEAL-IQ sequence

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用IBM SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件。評(píng)估每個(gè)受試者的胰頭、體、尾之間的脂肪含量（fat volume fraction，F(xiàn)VF）差異，如果數(shù)據(jù)呈正態(tài)性分布、方差齊，采用方差分析；非正態(tài)分布、方差不齊采用非參數(shù)檢驗(yàn)的Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；使用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)比較3 組的胰腺FVF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)采用Bonferroni 法進(jìn)行兩兩比較。FVF 與臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)試結(jié)果之間的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析法（正態(tài)分布數(shù)據(jù)）或Spearman 相關(guān)分析法（計(jì)算等級(jí)數(shù)據(jù)之間的關(guān)系）；采用logistics回歸分析鑒定獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，包括年齡，性別，F(xiàn)BG，HbA1c，BMI，BFC，PFVF，TG，LDL，CHOL，AST，ALT，F(xiàn)PI，HOMA-β，HOMA-IR，QUICKI和IAI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利用特征性曲線（Relative operating characteristic curve，ROC curve）分 析PFVF預(yù)測(cè)血糖異常（IGT及T2DM）的效能。

2 結(jié)果

2.1 胰腺的脂肪分布

成功獲取所有受試者的MR 圖像，采用Kendall’W檢驗(yàn)分析3 位觀察者測(cè)量胰腺脂肪含量的一致性，結(jié)果顯示3 位觀察者測(cè)量結(jié)果的Kendall’W系數(shù)為0.601（P＜0.001），具有中等強(qiáng)度一致性。所有受試者的胰頭［PFVF胰頭：6.16（4.83～8.65）］、體［PFVF胰體：6.45（5.26～8.72）］、尾［PFVF胰尾：5.92（4.17～8.00）］之 間 的PFVF差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

圖2 胰腺中PFVF的箱形圖Fig.2 Box plots of PFVF in pancreas

2.2 T2DM、IGT和NGT組的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)試結(jié)果

T2DM 組、IGT 組和NGT 組之間比較：FBG（H=51.582，P＜0.001；T2DM 組與IGT組比較，P＜0.001；T2DM 組 與NGT 組 比 較，P＜0.001），HbA1c（H=53.954，P＜0.001；T2DM 組與IGT組比較，P＜0.001；T2DM 組與NGT組比較，P＜0.001），TG（H=33.4，P＜0.001；T2DM 組與IGT 組比較，P＜0.001；T2DM 組與NGT 組比較，P=0.001），LDL（F=11.651，P=0.02；T2DM 組與IGT 組比較，P=0.343；T2DM 組與NGT組比較，P=0.001），AST（H=8.658，P=0.03；T2DM組與IGT 組比較，P=0.756；T2DM 組與NGT 組比較，P＜0.001），HOMA-β（H=26.158，P＜0.001；T2DM 組與IGT 組比較，P＜0.001；T2DM 組與NGT組比較，P＜0.001）和HOMA-IR（H=8.663，P=0.03；T2DM 組與IGT 組比較，P=0.046；T2DM 組與NGT組比較，P=0.021），以上指標(biāo)T2DM 組較其他兩組高。HDL（H=8.647，P=0.03；T2DM 組與IGT 組比較，P=0.086；T2DM 組與NGT 組比較，P=0.021）和QUICKI（H=41.497，P＜0.001；T2DM 組與IGT 組比較，P＜0.001；T2DM組與NGT組比較，P＜0.001），以上指標(biāo)T2DM 組較其他兩組低。3 組的BMI、BFC、CHOL、ALT、FPI 和IAI 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 胰腺脂肪含量和臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)試結(jié)果的相關(guān)性

PFVF 與FBG、HbA1c、BMI、TG、CHOL、ALT、FPI 和HOMA-IR 呈正相關(guān)，與HDL、QUICKI 和IAI呈負(fù)相關(guān)（表1）。

2.4 T2DM，IGT和NGT組中胰腺脂肪含量的比較

T2DM 受試者的胰腺脂肪含量最高，IGT 受試者相對(duì)次之，NGT受試者為3組中最低（圖3）。

圖3 NGT、IGT和T2DM 男性受試者的胰腺脂肪分量圖Fig.3 Represent fat fraction mappings of the pancreas of men in the NGT，IGT，and T2DM groups

在本研究中，NGT 組被分為NGT 年輕組和NGT 年長(zhǎng)組。NGT 兩個(gè)亞組、T2DM 組及IGT 組PFVF 的組間比較應(yīng)用Kruskal WallisH檢驗(yàn)，H=57.87，P＜0.001。兩兩比較采用Bonferroni 法，NGT年長(zhǎng)組的PFVF為5.58（4.61～7.58）明顯高于NGT年輕組3.62（3.50～4.35），P＜0.001。IGT 組的PFVF為7.15（5.82～8.81）顯著高于NGT年長(zhǎng)組（P=0.002）。T2DM 組的PFVF 為8.81（6.61～12.77）明顯高 于IGT 組（P=0.014）和NGT 年長(zhǎng)組（P＜0.001；圖4）。

表1 胰腺脂肪含量和臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果的相關(guān)性Table 1 Correlation between PFVF and clinical/laboratory results

2.5 IGT 和T2DM 獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析

在Logistic 回歸中，我們將IGT 及T2DM 組合并，作為血糖異常組作為因變量，PFVF，F(xiàn)BG，HbA1c，TG，LDL，CHOL，F(xiàn)PI，HOMA-IR 和QUICKI與因變量顯著相關(guān)；年齡，性別，BMI，BFC，AST，ALT，HOMA-β及IAI與因變量無顯著相關(guān)（表2）。

多元Logistic回歸分析法分析了P＜0.1的變量，包括年齡，F(xiàn)BG，HbA1c，TG，LDL，HDL，CHOL，ALT，F(xiàn)PI，HOMA-IR和QUICKI，未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。經(jīng)過逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn)PFVFP=0.008，OR=1.615，OR 95%置信區(qū)間為（1.134，2.301）與IGT和T2DM的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。利用特征性曲線（relative operatingcharacteristic curve，ROC curve）分析PFVF 預(yù)測(cè)IGT和T2DM 的效能，其臨界值為5.68%（P＜0.001，AUC：0.871，敏感度92.7%，特異度71.7%；圖5）。

表2 單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis

圖4 T2DM、IGT、NGT-年長(zhǎng)組和NGT-年輕組的箱形圖Fig.4 Box plots of T2DM，IGT，NGT-old and NGTyoung groups

3 討論

3.1 MR IDEAL-IQ在胰腺脂肪定量的應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)

圖5 ROC曲線分析PFVF預(yù)測(cè)血糖異常（IGT及T2DM）的效能Fig.5 ROC curve analysis PFVF predicts the effectiveness of IGT and T2DM

由于MRI出色的軟組織分辨率、無輻射及高精度等優(yōu)勢(shì)，已被廣泛應(yīng)用于非侵入性內(nèi)部器官脂肪的檢測(cè)或定量［8］。過去用于腹腔及內(nèi)臟器官脂肪定量評(píng)估的兩點(diǎn)及三點(diǎn)對(duì)稱法DIXON 存在以下問題：①受磁場(chǎng)不均勻的影響大易導(dǎo)致錯(cuò)算；②受脂肪與水的比值影響導(dǎo)致水脂交界面模糊等。本研究采用國際普遍認(rèn)同的MR IDEAL-IQ 技術(shù)進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)采集，該技術(shù)相對(duì)于IR 序列不影響縱向磁化、對(duì)磁場(chǎng)不均勻的影響不敏感，相對(duì)于化學(xué)飽和法不受射頻場(chǎng)均勻性的影響，校準(zhǔn)多峰重建技術(shù)考慮多脂肪峰影響，定量脂肪更準(zhǔn)確。

3.2 胰腺脂肪定量與IGT及T2DM的相關(guān)性

異位脂肪沉積是指多余的脂肪在肝臟、骨骼肌、心和胰腺等部位不良積聚，并與代謝性疾病密切相關(guān)。許多研究集中于酒精性脂肪肝中的肝臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪含量與BMI、LDL、TG 和FBG 密切相關(guān)。這些結(jié)果表明，肝臟中的脂肪積聚會(huì)影響脂質(zhì)的代謝，并可能促進(jìn)糖尿病的發(fā)展［9］。但目前國內(nèi)有關(guān)胰腺的脂肪含量及其臨床意義的研究報(bào)道較少。胰腺中過多的脂肪沉積可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和內(nèi)分泌失調(diào)，從而引發(fā)糖尿病或其他新陳代謝問題［10］。因此，定量胰腺的脂肪含量對(duì)于代謝失調(diào)的臨床干預(yù)具有重要意義。

本研究中，我們不僅使用MRI IDEAL-IQ 量化胰腺的脂肪含量，還分析了器官中的脂肪沉積模式。為了研究胰腺脂肪積聚與胰島素抵抗及β 細(xì)胞功能之間的相關(guān)性，我們?cè)u(píng)估了相對(duì)于NGT 受試者的IGT和T2DM患者的胰腺脂肪含量。發(fā)現(xiàn)所有受試者的胰頭、體和尾的脂肪含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明胰腺中脂肪的堆積整體趨于均勻，與之前的報(bào)道一致［10］。盡管胰腺中脂肪堆積的機(jī)制仍不清楚，但它可能與機(jī)體脂質(zhì)代謝異常密切相關(guān)，是一種系統(tǒng)性的異位脂肪沉積過程［11］。

本次研究中，我們探討了胰腺的脂肪含量與臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相關(guān)性，這些參數(shù)證明了胰島素抵抗和β 細(xì)胞功能障礙。我們發(fā)現(xiàn)PFVF 與BMI、TG、CHOL 和ALT 呈正相關(guān)。TG、CHOL 和LDL 是脂質(zhì)代謝過程的重要參與者，它們?cè)谘褐械乃娇梢苑从吵龈闻K的脂質(zhì)處理功能［12］。高PFVF 受試者的FBG、HbA1c、FPI 和HOMA-IR 的水平較高。FBG 和HbA1c 指示血糖水平，亦是IGT 和T2DM 的重要診斷參數(shù)。FPI 反映人體對(duì)胰島素的敏感性，F(xiàn)PI 高通常與胰島素敏感性低有關(guān)?？梢愿鶕?jù)FPI 計(jì)算HOMA-IR，并提示胰島素抵抗的嚴(yán)重程度。因此，研究表明，PFVF高的個(gè)體對(duì)胰島素的抵抗力更高。此外，QUICKI和IAI是反映胰島素敏感性和耐藥性嚴(yán)重程度的定量指標(biāo)。在本研究中，PFVF 與QUICKI 和IAI 均呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，具有高PFVF 的受試者具有較低的胰島素敏感性，并可能對(duì)胰島素有更強(qiáng)的抵抗。低胰島素敏感性和對(duì)胰島素的抵抗力被認(rèn)為是葡萄糖耐量異常和糖尿病的發(fā)病機(jī)理中的重要因素。因此，PFVF與IGT和T2DM的發(fā)展密切相關(guān)。

Tushuizen 等［13］發(fā)現(xiàn)非糖尿病受試者的胰臟脂肪含量與反映β 細(xì)胞功能的指標(biāo)之間呈負(fù)相關(guān)，但對(duì)于T2DM 患者則不然。在本研究中，我們探討了PFVF 和HOMA-β 之間的相關(guān)性。HOMA-β 反映胰島素分泌水平，通常用于評(píng)估胰島β 細(xì)胞的功能。從我們的研究上看，PFVF 與HOMA-β 之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)相關(guān)性?？赡苁且葝u素抵抗和β 細(xì)胞功能障礙同時(shí)發(fā)生的復(fù)雜情況導(dǎo)致。胰腺中過多的脂肪積聚可能會(huì)擾亂β 細(xì)胞的功能并降低胰島素的分泌［14］。此外，對(duì)于糖尿病患者可能還有其他因素會(huì)進(jìn)一步損害β 細(xì)胞功能［14］。所有這些因素在短期內(nèi)都會(huì)導(dǎo)致PFVF 和HOMA-β 之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，胰島素分泌的減少會(huì)使血糖升高并降低肌肉對(duì)葡萄糖的攝取，其在T2DM 的病理中起著至關(guān)重要的作用［3］。胰島素減少還會(huì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂解，導(dǎo)致血漿游離脂肪酸增加，進(jìn)一步加重胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損［15］。

有研究［16］表明，胰腺的脂肪含量與年齡密切相關(guān)。在我們的研究中，T2DM 和IGT 組的所有受試者均年齡超過40 歲，而NGT 的38 名受試者中有16名年齡小于40 歲。因此，為了減少可能由年齡引起的PFVF誤差，我們將NGT組以40歲為界劃分為兩個(gè)年齡段（NGT 年輕組和NGT 年長(zhǎng)組）。NGT 年長(zhǎng)組的PFVF 明顯高于NGT 年輕組，與之前的報(bào)道一致。隨著年齡的增長(zhǎng)胰腺脂肪含量會(huì)增加，因?yàn)橹镜慕?rùn)通常發(fā)生在胰腺變性期間［16］。此外，T2DM 組的PFVF 高于IGT 組及NGT 年長(zhǎng)組，這些結(jié)果表明，隨著PFVF的增加，人們可能會(huì)有更嚴(yán)重的β 細(xì)胞功能損傷，并且可能對(duì)胰島素更具抵抗力，導(dǎo)致他們更容易患IGT或糖尿病。

根據(jù)目前的單因素Logistic 回歸分析，F(xiàn)BG、HbA1c、TG、LDL、CHOL、FPI、HOMA-IR 和QUICKI是IGT和T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些指標(biāo)是臨床評(píng)估和診斷糖耐量異常和胰島素抵抗的參考。逐步回歸分析則顯示PFVF 是IGT 和T2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)還表明，NGT、IGT 和T2DM 組 在FBG、HbA1c、TG、LDL、HDL、AST、HOMA-β、HOMA-IR 和QUICKI 方面存在顯著差異。另一方面，年齡、性別、BFC、BMI、AST、ALT、HOMA-β 和IAI 則不是IGT 和T2DM 的統(tǒng)計(jì)學(xué)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.3 研究局限性

本研究的結(jié)果可能會(huì)受到樣本量的限制，如BFC、BMI、AST 和ALT 等指標(biāo)通常亦會(huì)受到其他疾病和狀況的影響。此外，我們的結(jié)果表明，PFVF是IGT 和T2DM 的危險(xiǎn)因素。但是，多變量分析中所有P值小于0.1的變量均顯示陰性結(jié)果?？赡艿脑蚴?，由于存在眾多的風(fēng)險(xiǎn)因素均可影響IGT 和T2DM 的發(fā)展，并可能同時(shí)由多種因素共同構(gòu)成了IGT 和T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)。由于樣本量限制，我們將IGT 組與T2DM 組合并為血糖異常組進(jìn)行預(yù)測(cè)。PFVF 是否能單獨(dú)預(yù)測(cè)IGT 及T2DM 需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

總之，PFVF在IGT和T2DM 的發(fā)展中具有重要作用，可作為IGT 和T2DM 的潛在風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。MRI可以無創(chuàng)定量PFVF，其可能是評(píng)估IGT和T2DM 患者治療后效果的理想指標(biāo)，在IGT 和T2DM 的預(yù)測(cè)及治療方面均具有積極的臨床意義。