早期胃癌患者非治愈性內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后追加手術(shù)的危險因素分析

毛新宇，盧 旭，冀春鵬，朱 華，汪寶林

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科，江蘇 南京，210011)

癌癥是全球第二大死因，其中胃癌對人類健康造成重大威脅，尤其東亞地區(qū)[1]。在中國，每年約有68萬胃癌新發(fā)病例[2]。早期診斷與治療對胃癌的預(yù)后具有重要意義。隨著內(nèi)鏡檢查技術(shù)的普及，早期胃癌的檢出率已大大提高[3]。早期胃癌是指局限于黏膜或黏膜下層的癌，不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著內(nèi)鏡儀器與技術(shù)的進步，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)治療早期胃癌逐漸被廣大學(xué)者采用。ESD能對腫瘤進行整塊切除，并保留原本的生理結(jié)構(gòu)，提高早期胃癌患者術(shù)后的生存治療效果，但對于早期胃癌黏膜下浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管淋巴管侵犯等情況的判斷仍存在一定局限性，同時有放大治療指征的現(xiàn)象，常出現(xiàn)術(shù)后病理與術(shù)前評估有一定差異的情況。對于這些ESD非治愈性的病例，則需追加外科手術(shù)，從而達到根治的目的。本文旨在探討ESD術(shù)后追加手術(shù)的相關(guān)危險因素，從而探索早期胃癌合適的治療方式。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：病理證實為早期胃癌且CT等證實無遠處器官的轉(zhuǎn)移，既往無胃部手術(shù)史，未合并其他惡性腫瘤，術(shù)前未接受過化療等抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理不符合早期胃癌，嚴重心肺功能不全及其他重要器官功能障礙，凝血功能障礙，不能耐受全身麻醉，術(shù)后資料不全或失訪。

1.2 臨床資料 本研究納入2017年1月至2019年9月南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受ESD治療的早期胃癌患者，并對其臨床病理資料進行回顧性分析。最終納入67例早期胃癌患者，平均(65.4±8.4)歲，其中男51例(76.1%)，女16例(23.9%)。根據(jù)患者接受ESD治療后是否追加手術(shù)分為ESD組(n=51)與ESD術(shù)后追加手術(shù)組(n=16)。兩組患者除腫瘤浸潤深度、分化程度外差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 ESD組 采用全身靜脈麻醉。內(nèi)鏡下用電凝刀于病灶周圍0.5 cm標(biāo)記病變范圍，然后用腎上腺素與靛胭脂混合液多點注射病灶周圍，使病灶隆起，用一次性黏膜切開刀于黏膜下逐層剝離，保持病灶完整，術(shù)中出血時采取電凝或鈦夾止血，保證病灶完整切除。手術(shù)標(biāo)本均送病理檢查。根據(jù)第4版日本胃癌治療指南[4]，ESD的絕對適應(yīng)證為不伴潰瘍的直徑2 cm內(nèi)的分化型黏膜內(nèi)癌(pT1a)。擴大適應(yīng)證：(1)無潰瘍的直徑>2 cm的分化型黏膜內(nèi)癌；(2)有潰瘍形成，直徑<3 cm的分化型黏膜內(nèi)癌；(3)無潰瘍，直徑<2 cm的未分化型黏膜內(nèi)癌；(4)直徑<3 cm的浸潤深度為pT1b～SM1(浸潤黏膜肌層<500 μm)的分化型癌。內(nèi)鏡下非治愈性切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理不符合治愈性切除的絕對及相對適應(yīng)證的早期胃癌治療。

1.3.2 追加手術(shù)組 ESD追加手術(shù)指征[5]：非治愈性切除，內(nèi)鏡下難以控制的出血及穿孔。根據(jù)ESD術(shù)后病理結(jié)果如切緣或基底切緣殘留、腫瘤大小、分化程度等行追加手術(shù)。手術(shù)方式為腹腔鏡下胃癌根治術(shù)或開腹胃癌根治術(shù)，行近端、遠端或全胃切除，均按日本胃癌指南[4]進行D2淋巴結(jié)清掃。

2 結(jié) 果

2.1 ESD追加手術(shù)的危險因素 本研究納入16例ESD術(shù)后追加手術(shù)的患者，其中2例出現(xiàn)ESD嚴重并發(fā)癥而追加手術(shù)，1例為術(shù)中難以控制的出血，1例為進食困難，余均為非治愈性切除；2例術(shù)后復(fù)查胃鏡發(fā)現(xiàn)存在癌變，3例胃癌組織緊靠標(biāo)本切緣或基底，5例存在切緣陽性，7例侵犯黏膜下層，7例術(shù)后病理類型差，包括2例低分化腺癌、3例印戒細胞癌、2例黏液細胞癌，因此行追加手術(shù)，見表2。ESD術(shù)后追加手術(shù)的患者一般存在多種以上的危險因素，外科手術(shù)后發(fā)現(xiàn)7例存在病理癌殘留。

表2 16例患者ESD術(shù)后追加手術(shù)的原因

2.2 ESD術(shù)后追加手術(shù)切緣或基底徹底性的影響因素及eCura危險評分 根據(jù)eCura危險評分系統(tǒng)，5例出現(xiàn)垂直切緣陽性，1例出現(xiàn)腫瘤直徑>30 mm，5例黏膜下層浸潤>500 μm，1例存在脈管侵犯，1例存在淋巴管侵犯，其中14例為低危組(0～1分)，1例為中危組(2～4分)，1例為高危組(5～7分)。對ESD追加手術(shù)的術(shù)后病理進行分析，手術(shù)切緣或基底徹底性的影響因素見表3，追加手術(shù)的患者病理均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 ESD術(shù)后追加手術(shù)行開放及腹腔鏡胃癌根治術(shù)的比較 ESD追加手術(shù)中，腹腔鏡下胃癌根治術(shù)(n=9)與開放手術(shù)(n=7)在手術(shù)時間、出血量、清掃淋巴結(jié)數(shù)量、術(shù)后通氣排便時間、術(shù)后住院時間及并發(fā)癥發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 16例ESD術(shù)后追加手術(shù)開放及腹腔鏡下胃癌根治術(shù)的比較

3 討 論

隨著診斷方式的進步，早期胃癌的檢出率明顯提高，早期胃癌治療方式主要為手術(shù)切除，外科手術(shù)治療胃惡性腫瘤作為主要手段之一，可做到完整切除病灶，術(shù)中根據(jù)病灶情況，進一步進行淋巴清掃。但同時也具有創(chuàng)傷大、術(shù)后康復(fù)慢等缺點。相較傳統(tǒng)手術(shù)治療，ESD作為相對新穎的方式，逐漸被應(yīng)用于早期胃癌的治療。

研究表明，ESD常見并發(fā)癥有穿孔、出血、炎癥、黏膜水腫等。但隨著內(nèi)鏡技術(shù)的成熟，ESD術(shù)后出現(xiàn)的穿孔出血等不再是導(dǎo)致追加手術(shù)的主要原因，本研究中僅遇到1例ESD術(shù)中出現(xiàn)內(nèi)鏡下難以控制的出血而行追加手術(shù)的情況。其次，ESD術(shù)前評估的局限性通常是導(dǎo)致追加手術(shù)的原因之一，浸潤深度判斷的困難是內(nèi)鏡下治療早期胃癌的限制之一。內(nèi)鏡觀察局限于病灶黏膜面，難以對腫瘤病灶的基底做出準(zhǔn)確判斷，術(shù)前超聲內(nèi)鏡有助于術(shù)者更好地判斷腫瘤浸潤深度[6]，但對于T1a、T1b的區(qū)分取決于操作者的水平。部分患者術(shù)前評估符合ESD適應(yīng)證，但術(shù)中或術(shù)后病理會出現(xiàn)侵犯黏膜下層的可能。

ESD切除的樣本病理結(jié)果至關(guān)重要，可由切緣、病灶大小、基底浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移、脈管轉(zhuǎn)移、分化程度、組織類型等方面對ESD的療效作出評估，并可根據(jù)病理結(jié)果決定進一步的治療方式。對于非治愈性ESD，切緣陽性、脈管淋巴管侵犯及其他導(dǎo)致可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素均提示ESD術(shù)后追加手術(shù)的必要性。本研究中，我們對手術(shù)切緣或基底徹底性進行分析，結(jié)果顯示，腫瘤大小、分化類型、脈管及淋巴管侵犯、浸潤深度、有無潰瘍與手術(shù)切緣或基底的徹底性無關(guān)，但對于術(shù)前存在潰瘍的患者出現(xiàn)切緣或基底陽性的比例高于無潰瘍形成的患者。Milhomem等[7]提出，存在潰瘍是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

研究表明[8-9]，對于非治愈性ESD的患者，追加手術(shù)的總生存率明顯高于未追加手術(shù)組。一項傾向性評分研究結(jié)果顯示[10]，未追加手術(shù)組的5年生存率低于追加手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在我國共識及日韓指南中[4,11-12]，對于非治愈性ESD的首選方案均為追加手術(shù)。本研究納入的16例ESD追加手術(shù)的患者均符合ESD適應(yīng)證，ESD術(shù)后病理證實存在非治愈性切除，造成了追加手術(shù)。術(shù)后病理證實7例患者存在癌殘留，表明追加手術(shù)對于非治愈性ESD是必須的。

目前對于如何評價ESD術(shù)后是否需要追加手術(shù)及淋巴結(jié)清掃范圍仍存在很大爭議。同樣，盲目的追加手術(shù)可能造成過度醫(yī)療，給患者帶來不必要的手術(shù)及擴大的淋巴結(jié)清掃，增加手術(shù)難度，降低預(yù)后效果。Ren等[13]的研究結(jié)果表明，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者的5年生存率明顯高于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。ESD術(shù)后追加手術(shù)的原因主要是考慮較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Hatta等[14]報道，非治愈性ESD術(shù)后追加手術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5%～10%，并提出了eCura危險評分預(yù)測非治愈性ESD淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。這項評分系統(tǒng)由五項組成，分別為淋巴管侵犯、腫瘤大小、垂直切緣陽性、脈管侵犯及黏膜下層浸潤，并根據(jù)評分分為三組：低危組(0～1分)、中危組(2～4分)、高危組(5～7分)。對于高危組患者強烈推薦追加手術(shù)。本研究中16例患者行追加手術(shù)，14例為低危組，1例為中危組，1例為高危組，術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。eCura評分系統(tǒng)有助于選擇合適的患者進行追加手術(shù)。同時，eCura評分系統(tǒng)對于淋巴結(jié)清掃程度也有一定的指示作用。根據(jù)第4版日本胃癌治療指南[5]，對于考慮無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者推薦行D1及D1+的淋巴結(jié)清掃，而對于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者推薦行D2淋巴結(jié)清掃。本研究中14例低危組患者術(shù)后證實均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，證實了eCura系統(tǒng)對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測，同時也可避免行擴大的淋巴結(jié)清掃。

同時，切緣或基底的徹底性也是用來評估ESD療效及是否需行追加手術(shù)的重要指標(biāo)。對于單純水平切緣陽性的非治愈性切除，是否需行追加手術(shù)仍存在一定爭議。Oda等[15]報道了一項對于非治愈性切除的早期胃癌患者的研究，其中72例為單純水平切緣陽性的患者，余者為存在較高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者，分為追加手術(shù)組與隨訪組，結(jié)果證實兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、長期無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于部分臨床評估為非治愈性切除的患者，追加手術(shù)不是必須的，選擇內(nèi)鏡下治療或密切隨訪也可能是對患者更好的選擇。本研究中存在2例單純水平切緣陽性的非治愈性切除患者，均施行追加手術(shù)，術(shù)后病理證實均存在腫瘤殘留，但未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究中，我們將切緣陽性及癌組織緊靠切緣的患者與切緣陰性患者進行對比，結(jié)果顯示存在脈管及淋巴管侵犯、存在潰瘍及浸潤黏膜下層的患者出現(xiàn)切緣或基底陽性的概率有增高的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究的樣本量較小且均來自同一醫(yī)院有關(guān)。

對于ESD追加手術(shù)的術(shù)式選擇仍存在一定爭議，對于早期胃癌患者，腹腔鏡遠端胃切除術(shù)的安全性及有效性已得到大量的研究證實，其中最早的大型RCT為韓國的KLASS01[16]。根據(jù)日本胃癌指南[5]，腹腔鏡遠端胃切除術(shù)被推薦應(yīng)用于Ⅰ期胃癌患者。但目前對于腹腔鏡下全胃切除及近端胃切除仍缺乏大樣本RCT研究的證據(jù)，對于此類患者，開放胃癌根治術(shù)仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究將ESD術(shù)后追加手術(shù)分為腹腔鏡組與開放組進行分析，兩組出血量、術(shù)后通氣排便時間、住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，主要原因歸咎于樣本量較少。腹腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為55.6%，主要因腹腔鏡組相較開放組存在更多行全胃切除的患者。總體而言，腹腔鏡胃癌根治術(shù)是ESD術(shù)后有效的追加手術(shù)。

總之，對于非治愈性ESD，追加手術(shù)是安全且必要的治療方式。通過eCura評分系統(tǒng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險低的早期胃癌患者推薦行D1及D1+淋巴結(jié)清掃，存在潰瘍是切緣及基底徹底性的危險因素。同時腹腔鏡下胃癌根治術(shù)是ESD術(shù)后追加手術(shù)有效且安全的方式。但對于ESD術(shù)后追加手術(shù)的策略仍需要大規(guī)模臨床研究的證實。