慢性阻塞性肺疾病病人癥狀群及其與炎癥因子水平的相關(guān)性

楊珍嬌，崔妙玲，張小芳，譚桂蓉

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西530021

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以炎癥反應(yīng)為核心的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國20 歲以上人群COPD 的患病率為8.6%，40 歲以上人群患病率為13.7%，60 歲以上人群患病率超過27.0%[2]。研究表明，COPD 病人存在復(fù)雜的癥狀，涉及軀體、心理、社會多個方面，常以癥狀群的形式出現(xiàn)[3]。癥狀群是指由穩(wěn)定的一組互相獨立的兩個及以上同時出現(xiàn)且相互作用的癥狀組成[4]，與單一癥狀相比，群內(nèi)癥狀之間具有互相影響的協(xié)同、強化作用，對病人產(chǎn)生倍數(shù)化而非簡單相加的負(fù)性影響[5]。全身炎癥反應(yīng)是COPD 主要的病理機制。既往研究發(fā)現(xiàn)，疾病行為的改變是由炎癥因子所介導(dǎo)的，炎癥細(xì)胞、因子的釋放可以誘發(fā)抑郁、失眠、易怒、疲乏等癥狀[6]。近年來，已有研究者開始探討COPD 病人疾病行為與全身炎癥表達(dá)水平的關(guān)系，但僅局限于探討單一癥狀與炎癥因子的關(guān)系，尚未檢索到從癥狀群視角去探討其與全身炎癥反應(yīng)關(guān)系的文獻(xiàn)。因此，本研究通過評估COPD 病人的癥狀群現(xiàn)狀，明確其與全身炎癥生物標(biāo)志物的關(guān)系，旨在為制定針對生物途徑精準(zhǔn)的癥狀群管理措施提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 采用便利抽樣法，選取2018 年5 月—2020年1 月在某三級甲等醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的COPD 病人202 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷符合COPD 診治指南[7]，慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）分級為1～4 級；②年齡18～80 歲；③意識清楚，理解表達(dá)能力正常；④明確自身病情，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及全身大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療；②患嚴(yán)重的精神疾患,有智力障礙、認(rèn)知損害、聽力或言語功能障礙者;③不愿參加合作者。

1.2 調(diào)查工具

1.2.1 一般資料調(diào)查表 由課題組設(shè)計，人口學(xué)資料包括病人年齡、性別、居住地、醫(yī)保、文化程度、月收入等；疾病相關(guān)資料包括病程、GOLD 分級、呼吸困難分級等。

1.2.2 改良呼吸困難指數(shù)（mMRC） 采用mMRC 評估病人呼吸困難程度，根據(jù)病人在步行或上樓時引起呼吸困難的活動強度分為5 個等級，0 級為劇烈活動時出現(xiàn)呼吸困難；1 級為平地快步行走或上緩坡時出現(xiàn)呼吸困難；2 級為由于呼吸困難，平地行走比同齡人步行慢或需要停下來休息；3 級為平地行走100 m 左右或數(shù)分鐘后即需要停下來喘氣；4 級為因嚴(yán)重呼吸困難而不能離開家或在病人穿脫衣服時即出現(xiàn)呼吸困難[7]。

1.2.3 炎癥生物指標(biāo) 收集病人入院后首次檢測的炎癥指標(biāo)結(jié)果，包括白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、中性粒細(xì)胞比率（NE）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）、淋巴細(xì)胞比率（LY）、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（EOS）、血小板分布寬度（PDW）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血小板平均體積（MPV）。

1.2.4 修訂版記憶癥狀評估量表（the Revised Memorial Symptom Assessment Scale,RMSAS）[8]RMSAS是評估COPD 病人過去1 周常見的19 個生理、心理癥狀發(fā)生的頻繁、嚴(yán)重及困擾程度的多維癥狀評估工具。既往癥狀“無”則癥狀的頻繁、嚴(yán)重、困擾程度得分均計0 分，癥狀“有”則頻繁程度和嚴(yán)重程度采用Likert 4 級評分，頻繁程度中“極少”計1 分，“有時”計2 分，“頻繁”計3 分，“幾乎持續(xù)出現(xiàn)”計4 分；嚴(yán)重程度中“輕度”計1 分，“中度”計2 分，“重度”計3 分，“很嚴(yán)重”計4 分；困擾 程 度 采 用Likert 5 級 評 分，“完 全 沒 有”計0 分，“少許”計1 分，“有一些”計2 分，“較多”計3 分，“很多”計4分。癥狀得分越高表明癥狀發(fā)作頻繁、嚴(yán)重、困擾程度越 大。RMSAS 的Cronbach's α 系 數(shù) 為0.86[8]，本 研 究中其Cronbach's α 系數(shù)為0.827。

1.3 資料收集方法 本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會的同意。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選取研究對象，問卷于病人入院后第2 天由專人發(fā)放，告知病人研究調(diào)查目的及問卷填寫的注意事項后，采用統(tǒng)一指導(dǎo)語指導(dǎo)病人填寫；對無法自行填寫者，由研究者逐項讀出、解釋每個條目，研究者根據(jù)病人的回答代為填寫。除疾病相關(guān)資料、炎癥標(biāo)志物由研究者查閱電子病歷獲取外，其他部分均由病人自行填寫。問卷當(dāng)場發(fā)放，當(dāng)場檢查無遺漏后收回。共發(fā)放調(diào)查問卷218 份，回收有效問卷202 份，問卷有效回收率為92.7%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。一般資料及疾病相關(guān)資料采用描述性統(tǒng)計分析；采用探索性因子分析（EFA)提取癥狀群，結(jié)合方差最大正交旋轉(zhuǎn)法，提取出特征值≥1的公因子，因子載荷≥0.4 的癥狀組成癥狀群；癥狀群嚴(yán)重度與炎癥生物標(biāo)志物的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD 病人的一般資料 202 例COPD 病人年齡48～80（67.39±7.40）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）11.75～36.01（21.46±3.53）kg/m2。其他資料詳見表1。

表1 COPD 病人一般資料（n=202）

2.2 COPD 病人癥狀體驗情況（見表2）

表2 COPD 病人RMSAS 得分情況[M(P25,P75),n=202] 單位：分

2.3 COPD 病人癥狀群的探索性因子分析 參照以往研究結(jié)果[8]，將發(fā)生率≥25%的14 項癥狀納入探索性因子分析。結(jié)果顯示，KMO=0.805，且Bartlett's 球型檢驗顯示，近似χ2=869.597，P＜0.001，說明適合進(jìn)行探索性因子分析。提取特征值＞1 的公因子5 個，其中因子4（手臂/腿部腫脹）和因子5（疼痛）這兩個癥狀獨立存在，不構(gòu)成癥狀群，根據(jù)癥狀群的定義予以剔除，最終得出3 個癥狀群，方差累計貢獻(xiàn)率為68.093%。3 個癥狀群根據(jù)其群內(nèi)癥狀的組成分別命名為疲乏相關(guān)癥狀群、情感癥狀群、呼吸功能癥狀群，各 癥 狀 群Cronbach's α 系 數(shù) 分 別 為0.847，0.822，0.619。詳見表3。

表3 COPD 病人癥狀成分載荷矩陣

2.4 COPD 病人癥狀群嚴(yán)重程度與炎癥因子水平的相關(guān)性（見表4）

表4 COPD 病人癥狀群嚴(yán)重度與炎癥因子水平的相關(guān)性（r 值）

3 討論

3.1 COPD 病人癥狀群情況 本研究通過對202 例住院COPD 病人的14 項癥狀進(jìn)行探索性因子分析，結(jié)果顯示COPD 病人主要存在疲乏相關(guān)癥狀群、情感癥狀群及呼吸功能癥狀群3 個癥狀群。

3.1.1 疲乏相關(guān)癥狀群 本研究結(jié)果顯示，口干、精力缺乏、難以入睡、緊張、煩躁、注意力不集中、難以入睡7 個癥狀組成一個癥狀群，因這些癥狀都會影響到病人的活動與休息，并導(dǎo)致其體力下降，由此命名為疲乏相關(guān)癥狀群。本研究的疲乏相關(guān)癥狀群與Lim 等[9]研究中的疲乏-睡眠癥狀群（疲乏、睡眠障礙）、Srirat等[10]疾病相關(guān)性疲乏癥狀群（筋疲力盡、疲勞、精力缺乏、沮喪）類似。COPD 病人的疲乏無力與睡眠障礙相互影響、相互作用[11-12]；同時由于肺功能下降，導(dǎo)致低氧血癥，繼而骨骼肌交感神經(jīng)興奮代償性增強，導(dǎo)致骨骼肌疲勞，從而使病人出現(xiàn)疲乏感[13]。而口干癥狀的發(fā)生原因較復(fù)雜，可能與病人電解質(zhì)紊亂和抗膽堿能藥物的使用有關(guān)。有研究報道，氣短和口干有相關(guān)性[9,14]，與本研究結(jié)果不同，今后有待進(jìn)一步研究驗證。提示臨床醫(yī)務(wù)人員在管理COPD 病人的疲乏感時，需同時評估病人的口干、睡眠困難癥狀，并將這些癥狀作為一個癥狀群進(jìn)行管理，從而提高癥狀管理的效率。

3.1.2 情感癥狀群 本研究結(jié)果顯示，感到悲傷和擔(dān)憂2 個癥狀緊密相關(guān)，組成一個癥狀群，命名為情感癥狀群。既往的研究顯示，COPD 病人焦慮、抑郁緊密聯(lián)系，聚集成一個癥狀群[15-16]。本次調(diào)查中感到悲傷、擔(dān)憂2 個癥狀被劃分在同一癥狀群內(nèi)，再次驗證了COPD 病人焦慮、抑郁癥狀之間聯(lián)系緊密，與Breland等[17-19]研究結(jié)果相似。既往多項研究表明，COPD 病人存在情感癥狀群，但由于研究使用的癥狀評估工具不同，該癥狀群內(nèi)所包含的癥狀個數(shù)為2～20 個，且群內(nèi)的癥狀也各不相同[8-9,16-19]。Srirat 等[20]運用自行編制的問卷評估COPD 病人的癥狀，發(fā)現(xiàn)COPD 病人情感癥狀群包括疼痛、焦慮、感到無助及無希望、感到害怕及恐懼。Park 等[19]采用記憶癥狀評估量表（MSAS）調(diào)查COPD 病人的癥狀也同樣發(fā)現(xiàn)了情感癥狀群，包括感到緊張、擔(dān)憂、感到悲傷、難以入睡、手部/腿部麻木或刺痛及呼吸困難。由此可知，由于各研究所使用的評估工具不同，導(dǎo)致研究得出的癥狀群構(gòu)成存在較大差異。因此，開發(fā)COPD 病人多維特異性癥狀評估工具對癥狀群的研究具有重要意義，也是COPD 癥狀群相關(guān)研究的主要挑戰(zhàn)[21]。

3.1.3 呼吸功能癥狀群 本研究調(diào)查顯示，氣短、咳嗽、昏昏欲睡3 個癥狀屬于呼吸功能癥狀群，與李艷玲等[3,19]的研究結(jié)果不同。氣短、咳嗽是COPD 病人標(biāo)志性癥狀，本研究結(jié)果顯示這些癥狀聚集為呼吸功能癥狀群，再次驗證了氣短與咳嗽2 個癥狀間具有相關(guān)性[22]。此外，昏昏欲睡同屬于呼吸功能癥狀群，與吳茂春[14]研究結(jié)果不同，這可能是由于兩項研究使用的癥狀評估工具不同，今后仍需增大樣本量進(jìn)一步驗證，從而明確COPD 病人特有的癥狀群模式。研究表明，在臨床工作中醫(yī)務(wù)人員更多的是關(guān)注病人的咳嗽癥狀，而忽視了氣短和睡眠問題[23-24]。本研究顯示，氣短、咳嗽、昏昏欲睡3 個癥狀相互影響、相互作用，以癥狀群的形式出現(xiàn)，提示醫(yī)務(wù)人員在發(fā)現(xiàn)COPD 病人出現(xiàn)咳嗽癥狀時，應(yīng)同時評估癥狀群內(nèi)其他癥狀，并從癥狀群的角度給予更全面的干預(yù)和控制。

3.2 COPD 病人癥狀群與炎癥因子水平的相關(guān)性

3.2.1 CRP 與疲乏相關(guān)癥狀群的關(guān)系 既往研究已對CRP 與疲乏、睡眠障礙等疾病行為的關(guān)系進(jìn)行了探討，但僅限于單一癥狀。Al-Shair 等[25]研究表明，CRP與疲乏無關(guān)；李麗蓉[26]研究顯示，CRP 與COPD 病人腦力疲乏呈正相關(guān)；Irwin 等[27]研究證實，睡眠障礙與CRP 水平密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CRP 與疲乏相關(guān)癥狀群嚴(yán)重度呈正相關(guān)，可能原因為：CRP 增高會抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨骼肌肌力下降、骨質(zhì)疏松，使病人產(chǎn)生疲乏。提示改善COPD 病人的炎癥狀態(tài)、抑制CRP 的表達(dá)或許對疲乏癥狀群的發(fā)生、發(fā)展具有一定意義，可能會成為癥狀群精準(zhǔn)護(hù)理的新方向。

3.2.2 CRP 與情感癥狀群的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，CRP 水平與情感癥狀群嚴(yán)重度呈正相關(guān)。CRP 是一種正性急性時相蛋白，是細(xì)胞因子在慢性炎癥狀態(tài)下的產(chǎn)物，其可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝、影響神經(jīng)內(nèi)分泌功能等，從而誘發(fā)抑郁癥狀[28-29]。Xu 等[30-31]研究發(fā)現(xiàn)，CRP 與抑郁、焦慮密切相關(guān)。因此，以降低血清中CRP 的表達(dá)作為情感癥狀群干預(yù)的切入點，對減輕病人情感癥狀水平、提高癥狀群的管理效率具有重要的意義。

3.2.3 PCT、EOS 計數(shù)、NE 比率與呼吸功能癥狀群的關(guān)系 本研究結(jié)果表明，血清PCT、NE 比率、EOS 計數(shù)表達(dá)水平與呼吸功能嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。研究認(rèn)為，氣道炎性細(xì)胞的浸潤是導(dǎo)致肺氣腫、小氣道纖維化和氣道壁重塑的病理生理基礎(chǔ)[32-33]。PCT 是由甲狀腺C 細(xì)胞分泌的一種炎癥蛋白，血清PCT 高表達(dá)可致氣道分泌物增多，加重氣流受限的程度，與肺功能呈負(fù)相關(guān)，在COPD 急性加重（AECOPD）病人中表現(xiàn)尤甚[34]，進(jìn)而使病人產(chǎn)生咳嗽、咳痰、氣短等呼吸道癥狀。EOS 可通過活化并分泌炎癥介質(zhì)，破壞氣道上皮細(xì)胞，誘發(fā)氣道炎癥反應(yīng)，繼而引起氣流阻塞、炎癥細(xì)胞浸潤等[35]，而NE 活化時可廣泛產(chǎn)生蛋白酶、細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)，激活肥大細(xì)胞和EOS，導(dǎo)致肺泡腔擴大和小氣道重構(gòu)[36]，誘發(fā)不同的呼吸癥狀，使肺功能下降[37]。提示醫(yī)務(wù)人員在面對COPD 病人PCT、NE、EOS 高表達(dá)的情況下，應(yīng)警惕呼吸功能癥狀群的發(fā)生。

4 小結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，住院COPD 病人受疲乏相關(guān)癥狀群、情感癥狀群及呼吸功能癥狀群困擾，CRP 與疲乏相關(guān)癥狀群及情感癥狀群密切相關(guān)，PCT、NE、EOS與呼吸功能癥狀群密切相關(guān)，提示這些癥狀群內(nèi)癥狀間可能共享與炎癥反應(yīng)有關(guān)的生理學(xué)機制，降低血清CRP、PCT、NE、EOS 水平對阻斷這些癥狀群的發(fā)生或減輕其嚴(yán)重程度具有重要意義。