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    NMDA受體磷酸化調(diào)控及其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2018-03-22 14:15:34劉佩強(qiáng)覃丹雪陳慧英黃喜葉文華蘇紀(jì)平
    山東醫(yī)藥 2018年26期
    關(guān)鍵詞:蛋白激酶酪氨酸激酶

    劉佩強(qiáng),覃丹雪,陳慧英,黃喜,葉文華,蘇紀(jì)平

    (廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,南寧530021)

    N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是一種離子型谷氨酸受體,它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)傳遞中發(fā)揮重要作用。NMDA受體的磷酸化調(diào)控是突觸定位和功能調(diào)節(jié)的重要分子機(jī)制,其調(diào)節(jié)失調(diào)與缺血缺氧損傷、疼痛傳導(dǎo)及老年性癡呆等神經(jīng)退行性疾病等都有密切關(guān)系。本文總結(jié)了NMDA受體磷酸化研究的最新進(jìn)展,并綜述NMDA受體磷酸化與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系。

    1 NMDA受體及磷酸化調(diào)控

    突觸傳遞是神經(jīng)系統(tǒng)處理和儲存信息能力的核心,哺乳動(dòng)物大腦中的興奮性突觸傳遞主要由谷氨酸調(diào)節(jié),而NMDA受體是主要的谷氨酸受體,其介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流是突觸可塑性的觸發(fā)器,激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng),從而調(diào)節(jié)長時(shí)程增強(qiáng)和神經(jīng)細(xì)胞變性。NMDA受體是由7種不同的亞單位NR1、NR2A~D和NR3A~B形成的四聚體,大多數(shù)NMDA受體由2個(gè)NR1和2個(gè)NR2亞單位裝配而成,裝配完成后的NMDA受體能選擇性定位于興奮性突觸的突觸后膜,調(diào)節(jié)突觸的形成、修飾和刪除等各種不同的功能。NMDA受體包含胞外配體結(jié)合域,胞外N端結(jié)構(gòu)域,由3個(gè)氨基酸疏水性螺旋M1、M3、M4組成跨膜區(qū)域,胞內(nèi)凹陷回路,胞內(nèi)C末端[1]。

    NMDA受體亞單位的C末端可調(diào)控受體裝配運(yùn)輸和表面表達(dá),基因敲除NR2A中CTDs表達(dá)的小鼠可以存活到成年期,但它們具有突觸可塑性缺陷,而那些敲除NR2B中CTDs的小鼠則會死亡。受體調(diào)控失調(diào)可能是由于失去了磷酸化位點(diǎn),細(xì)胞內(nèi)蛋白的相互作用缺陷,或結(jié)構(gòu)需求的變化導(dǎo)致的[2]。另有研究提示,NR1和NR2亞單位可以通過細(xì)胞內(nèi)C末端磷酸化作用調(diào)控NMDA受體的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、受體成簇以及突觸定位,調(diào)節(jié)受體與多種胞內(nèi)蛋白的相互作用[3],進(jìn)一步提示C末端是激酶/磷酸酶系統(tǒng)進(jìn)行修飾特定的分子靶點(diǎn)。研究表明,NMDA受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)依賴于該受體磷酸化狀態(tài)和選擇性剪接,以及異聚體通道的裝配。通過各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶活性的精細(xì)調(diào)節(jié)而改變NMDA受體磷酸化狀態(tài)與水平,從而調(diào)控受體的生化特性,包括生物合成、信號傳遞和亞基組裝、亞細(xì)胞分布,以及受體與各種突觸蛋白的相互作用,最終影響興奮性突觸的效能和強(qiáng)度,改變突觸可塑性,調(diào)節(jié)突觸的通道功能和受體定位,迅速和可逆地改變細(xì)胞內(nèi)蛋白的功能,對刺激信號的反應(yīng)高度精確[4]。

    目前發(fā)現(xiàn)與NMDA受體相關(guān)的蛋白激酶主要分為兩大類:一類是絲氨酸/蘇氨酸激酶,包括cAMP依賴性蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、鈣調(diào)蛋白激酶(CaMKⅡ)、酪蛋白激酶Ⅱ(CKⅡ)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)、蛋白激酶B(PKB/Akt);一類是酪氨酸激酶(ErbB),包括Src、Fyn。

    1.1 絲氨酸/蘇氨酸磷酸化 在NMDA受體亞單位中的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)是眾多激酶的調(diào)節(jié)載體,這些蛋白激酶位點(diǎn)目前在NR1、NR2上被發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn),特定亞單位位點(diǎn)的磷酸化狀態(tài)可調(diào)節(jié)通道活動(dòng),NR1的C末端也可以細(xì)胞特異性和活動(dòng)依賴性的調(diào)節(jié)NR1/NR3A電流的水平和藥物敏感性。利用特定的NR1磷酸化位點(diǎn)抗體發(fā)現(xiàn),PKC、PKA都可使NR1的C末端磷酸化,NR1亞單位S890、S896位點(diǎn)被PKC磷酸化,S897位點(diǎn)則是被PKA磷酸化,而且PKC和PKA在大腦中有不同調(diào)節(jié)作用[5]。另有研究發(fā)現(xiàn),NR1在小腦顆粒細(xì)胞中被兩種不同的PKC亞型磷酸化,S890優(yōu)先被PKCγ磷酸化,而S896則是被PKCα磷酸化。因此S890和S896磷酸化有著不同的調(diào)控,并在時(shí)空分布和特定PKC亞型激活依賴性的受體調(diào)控中起著獨(dú)特的作用[6]。

    NR2A有兩個(gè)PKA磷酸化位點(diǎn)S900和S929,替換NR2A的S900、S929位點(diǎn)基因后測量受體單通道功能,出現(xiàn)明顯抗磷酸化表現(xiàn),這兩個(gè)位點(diǎn)的去磷酸化可能會導(dǎo)致受體更快地失去活性、更頻繁地脫敏[7]。NR2A上存在3個(gè)PKC位點(diǎn),S1291和S1312位點(diǎn)磷酸化可增強(qiáng)NR2A受體電流;S1416磷酸化可降低CaMKⅡ與NR2A結(jié)合的親和力,使CaMKⅡ與PKC兩種信號通路交叉對話[8]。另外,研究發(fā)現(xiàn)Cdk5可誘導(dǎo)NR2A的S1232磷酸化;抑制Cdk5活性可以防止在小鼠的CA1錐體細(xì)胞中誘導(dǎo)LTP[9]。

    NR2B有兩個(gè)PKC磷酸化位點(diǎn),NR2B的S1303、S1323位點(diǎn)被PKC磷酸化,從而導(dǎo)致體外轉(zhuǎn)染表達(dá)形成的功能性NMDA受體的電流變大[10]。其中,S1303也是CaMKⅡ和凋亡相關(guān)蛋白激酶1(DAPK1)磷酸化的位點(diǎn)。S1303為這些激酶調(diào)節(jié)NR2B的共同靶點(diǎn),CK2介導(dǎo)S1480位點(diǎn)的磷酸化,導(dǎo)致NR2B和突觸后密度蛋白95(PSD-95)的相互作用減弱,引起NR2B內(nèi)化,調(diào)節(jié)興奮性突觸功能和可塑性。CaMKⅡ可耦合NR2B與CK2形成三分子復(fù)合體,通過CaMKⅡ增強(qiáng)CK2介導(dǎo)的NR2B的S1480磷酸化[11]。最近研究發(fā)現(xiàn),NR2B的S1116位點(diǎn)被Cdk5磷酸化,而干擾Cdk5和NR2B相互作用的多肽能減少S1116位點(diǎn)的磷酸化,造成NR2B表面表達(dá)增多[12]。NR2B中S1166位點(diǎn)亦被發(fā)現(xiàn)是PKA磷酸化的新靶點(diǎn),該位點(diǎn)去磷酸化會阻斷PKA依賴的NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+滲透、突觸電流、Ca2+在樹突棘上的增加[13]。

    1.2 酪氨酸磷酸化 蛋白酪氨酸磷酸化調(diào)控是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一類快速且重要的功能性調(diào)控方式。大量證據(jù)表明,NMDA受體的NR2亞單位酪氨酸磷酸化主要是由Src家族激酶介導(dǎo)的[14~17]?;蚨c(diǎn)誘變發(fā)現(xiàn),HEK細(xì)胞Src/Fyn所致的酪氨酸磷酸化中,NR2A的Y1292、Y1325和Y1387是重要的磷酸化位點(diǎn),可增強(qiáng)NMDA受體電流。另外,NR2A的Y842去磷酸化可能調(diào)節(jié)內(nèi)化網(wǎng)格蛋白AP-2和NMDA受體的相互作用,參與形成內(nèi)吞性內(nèi)涵蛋白包被小泡[14]。

    NR2B包含四個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn),即Y1070、Y1252、Y1336、Y1472。其中Y1472位點(diǎn)磷酸化的主要細(xì)胞生物學(xué)功能已被研究得比較透徹,Src或Fyn使該位點(diǎn)磷酸化從而阻斷NR2B與內(nèi)化網(wǎng)格蛋白AP-2 的結(jié)合,導(dǎo)致因NR2B的內(nèi)化減少所致的細(xì)胞膜表面表達(dá)增多[15]。Fyn可磷酸化Y1336位點(diǎn),抑制該位點(diǎn)的磷酸化則可減弱鈣剪切酶對NR2B胞內(nèi)C末端的剪切,提示了Y1336磷酸化介導(dǎo)的谷氨酸興奮性毒性中的功能[16]。另外,F(xiàn)yn過度表達(dá)增強(qiáng)了突觸膜上NR2B的Y1472和Y1252磷酸化,可通過維持NMDA受體的突觸表達(dá)和增加NMDA受體對谷氨酸的反應(yīng)來促進(jìn)興奮性細(xì)胞死亡[17]。近期發(fā)現(xiàn),Y1070位點(diǎn)被Src家族激酶磷酸化,將Y1070位點(diǎn)由酪氨酸(Y)突變?yōu)楸奖彼?F)后,全細(xì)胞記錄電流和生物素化及表面染色的方法,都表明NR2B的表面表達(dá)減少[18]。

    2 NMDA受體磷酸化調(diào)控與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

    2.1 精神分裂癥 精神分裂癥是一種衰弱性精神疾病,NMDA受體功能失調(diào)是精神分裂癥的關(guān)鍵致病機(jī)制。NMDA受體拮抗劑可誘發(fā)精神分裂癥的認(rèn)知障礙和消極癥狀,利用其誘導(dǎo)的精神分裂癥動(dòng)物模型被認(rèn)為是目前最理想的精神分裂癥模型。研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者NR1亞單位的表達(dá)失調(diào),其中NR1亞單位S897的磷酸化作用顯著降低,小鼠體內(nèi)NR1的S897被丙氨酸(A)取代后,這種突變在NMDA受體突觸結(jié)合和其介導(dǎo)的突觸傳遞中導(dǎo)致嚴(yán)重的損害,從而產(chǎn)生精神疾病相關(guān)的社交互動(dòng)和感覺運(yùn)動(dòng)控制方面的行為缺陷[19]。另有研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)、ErbB是精神分裂癥的易感因子,NRG1-ErbB4信號通常激活Fyn并促進(jìn)NR2B Y1472的磷酸化,從而增強(qiáng)NMDA受體的功能。在損傷新生大鼠海馬造成精神分裂癥樣行為缺失的實(shí)驗(yàn)中,NRG1和ErbB激酶抑制劑可抑制神經(jīng)元中NRG1誘導(dǎo)的NR2B的磷酸化,改善精神分裂癥的行為缺失。NRG1-ErbB4信號系統(tǒng)既能抑制NMDA受體功能導(dǎo)致谷氨酸功能低下,又可影響神經(jīng)通路傳遞和突觸可塑性,干擾神經(jīng)元遷移、影響軸突髓鞘化等環(huán)節(jié),參與了精神分裂癥的發(fā)病過程[20]。最近研究發(fā)現(xiàn),孕酮硫酸鹽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的內(nèi)源性神經(jīng)甾類,是一種積極的NMDA受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑,可提高小鼠紋狀體PKB和糖原合成激酶3β(GSK3β)水平,長期使用可提高海馬體NR1亞單位的磷酸化水平,從而通過NMDA受體介導(dǎo)的Akt-GSK3β信號傳導(dǎo)途徑來改善大鼠的躁動(dòng)、認(rèn)知障礙等表現(xiàn)[21]。TrkB激動(dòng)劑7,8-DHF能顯著提高TrkB激活的Y515和Y816位點(diǎn)磷酸化,增加TrkB下游信號級聯(lián)的磷酸化水平,包括ERK1/2、CaMKⅡ、NMDA受體和AMPA受體,促進(jìn)海馬突觸可塑性,進(jìn)而恢復(fù)工作學(xué)習(xí)能力,逆轉(zhuǎn)精神分裂癥的認(rèn)知缺陷[22]。另有研究發(fā)現(xiàn),5-HT2A受體拮抗劑ITI-007能顯著增加小鼠伏隔核中NR2B的磷酸化作用,這一效應(yīng)能夠促進(jìn)NMDA受體神經(jīng)信號傳遞,其原因可能是繼發(fā)于激活多巴胺受體D1。

    2.2 阿爾茨海默病(AD) AD是一種與記憶障礙有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,其特點(diǎn)包括tau蛋白過度磷酸化、β-淀粉樣蛋白(Aβ)積累和淀粉樣斑塊的形成,這些都與突觸喪失和認(rèn)知下降相關(guān)??扇苄訟β低聚物是樹突狀細(xì)胞病理主要神經(jīng)毒性物質(zhì),可與細(xì)胞表面朊蛋白結(jié)合,導(dǎo)致突觸中異常的NMDA受體激活。朊蛋白在突觸后密集區(qū)與Fyn相互作用,并與Aβ形成復(fù)合物,激活的Fyn引起NR2B亞單位的酪氨酸磷酸化。興奮性毒性可以導(dǎo)致樹突棘突處突觸可塑性損害和結(jié)構(gòu)功能喪失,最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死。Fyn也可導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化,因而Fyn是AD病理治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。Fyn激酶阻斷劑馬賽替尼和塞卡替尼已被證明用于治療AD模型小鼠有效,目前處于臨床試驗(yàn)中。

    2.3 創(chuàng)傷性腦損傷(TBI) TBI的存活者常伴有抑郁、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙,其病因多半是大腦重塑的谷氨酸能神經(jīng)傳遞異常紊亂導(dǎo)致細(xì)胞去極化,引起Na+、Cl-、H2O向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng),導(dǎo)致急性滲透性細(xì)胞腫脹,腦水腫形成,興奮毒性病因排除后可部分恢復(fù)正常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,阻斷NMDA受體介導(dǎo)的谷氨酸毒性作用可以減輕TBI所致的神經(jīng)功能缺損。其機(jī)制之一可能是通過抑制SFKs使NR2B的Y1472去磷酸化,增加NMDA受體的內(nèi)化作用[23]。TBI導(dǎo)致Src抑制性位點(diǎn)Y527的磷酸化明顯下調(diào),而它的活化位點(diǎn)Y416也相應(yīng)降低,表明在TBI發(fā)病后SFKs被顯著抑制。Src激酶的磷酸化位點(diǎn)的減少導(dǎo)致突觸表面NR2表達(dá)部分失衡,NMDA受體的內(nèi)化增多和進(jìn)一步降解。研究發(fā)現(xiàn),ErbB抑制劑PP2可抑制NR2B磷酸化,并使NR2B亞單位表達(dá)恢復(fù)到正常水平,因此其可能作為TBI神經(jīng)外科手術(shù)的術(shù)前治療[24]。

    2.4 神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)病理性疼痛的生理和病理過程包括神經(jīng)系統(tǒng)敏感化、內(nèi)臟疼痛、細(xì)胞凋亡及壞死等,與NMDA受體密切相關(guān),其表達(dá)亢進(jìn)能導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元痛覺異常敏感性,并使傷害性感覺神經(jīng)元發(fā)生鈣超載;同時(shí)可誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣敏感性的信號級聯(lián)反應(yīng),使NMDA受體亞基的不同磷酸化位點(diǎn)發(fā)生磷酸化,促使線粒體功能紊亂,其釋放的凋亡因子可使神經(jīng)元變性和死亡。神經(jīng)病理性疼痛潛在的機(jī)制涉及PKA、Fyn。在疼痛大鼠模型的脊髓背角神經(jīng)元內(nèi),PKA可使NR1磷酸化增多,抑制NR1的磷酸化被證明可用于治療神經(jīng)病理性疼痛。利用注射弗氏佐劑制作的大鼠疼痛模型發(fā)現(xiàn),NR2A和NR2D先天缺陷大鼠的突觸后脊髓背角神經(jīng)元上NR2B亞單位Y1472酪氨酸磷酸化增加[25]。研究發(fā)現(xiàn),Src相關(guān)基因敲除的小鼠表現(xiàn)出中樞反應(yīng)性和機(jī)械性神經(jīng)痛的敏感行為減弱,因此Src功能被認(rèn)為是痛覺超敏反應(yīng)的關(guān)鍵。Src抑制劑與沙阿替尼聯(lián)用能阻斷Src與NMDA受體的結(jié)合,阻斷了NMDA受體的磷酸化,從而降低疼痛的敏感性[26]。除SFKs外,NMDA受體磷酸化水平也由蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTPs)決定。PTPs抑制劑能顯著抑制Src活性,減少Src介導(dǎo)的NR2B磷酸化,減少NR2B的突觸累積,最終改善病理性疼痛[27]。阿片類藥物減輕炎癥性疼痛的能力受NMDA受體的負(fù)調(diào)控,嗎啡可增強(qiáng)PKC介導(dǎo)的NR1的C1段的磷酸化,并增強(qiáng)CaMKⅡ的作用,這種途徑與嗎啡的耐受性有關(guān)。PKC的抑制劑可恢復(fù)阿片受體與NR1的聯(lián)系,增強(qiáng)嗎啡的止痛效果。腎上腺素能α2受體激動(dòng)劑右旋美托咪啶可調(diào)節(jié)脊髓背側(cè)角神經(jīng)元上NMDA受體的表達(dá)、膜受體轉(zhuǎn)運(yùn)和功能,以及PKC和CaMKⅡ水平,從而有效改善痛覺過敏[28]。

    3 展望

    迄今為止,NMDA受體上已被鑒定出具有功能意義的有14個(gè)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)、9個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn),更明確了這些磷酸化位點(diǎn)及其激酶對NMDA受體的功能調(diào)控。既然這么多磷酸化位點(diǎn)及其激酶都參與了對NMDA受體功能的調(diào)控,那么在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展中,各磷酸化位點(diǎn)的變化情況、各蛋白激酶相互調(diào)控的功能等問題值得我們進(jìn)一步探討,同時(shí)未來可能將各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)理或進(jìn)展與NMDA受體磷酸化研究結(jié)合,以期進(jìn)一步揭示深層發(fā)病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

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