補氣化痰方對橋本甲狀腺炎臨床療效及調節(jié)性T細胞的影響*

陳威妮，段素靜，張 婷，曾利儂，崔國禎，劉志龍

(1.珠海市中西醫(yī)結合醫(yī)院，廣東 珠海 519020；2.遵義醫(yī)學院珠海校區(qū))

隨著現(xiàn)代生活方式和生活環(huán)境的改變、生活和工作節(jié)奏加快，甲狀腺疾病的發(fā)病呈迅速上升的趨勢，我國甲狀腺疾病患者已達2億。橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)是特異性自身免疫性疾病，占甲狀腺疾病的22.5 %，約50 %以上的患者進展成甲狀腺功能減退，是原發(fā)性甲減的主要病因[1]。HT的主要特征是免疫功能障礙，導致甲狀腺組織被CD4+ T淋巴細胞活化、浸潤，最終引起甲狀腺的破壞[2]。HT 發(fā)病率高、危害大，不但引起患者甲狀腺功能低下，還可在自身免疫疾病基礎上罹患甲狀腺癌，橋本甲狀腺炎人群患甲狀腺癌的幾率增加了7倍[3]，因此改善T淋巴細胞活性、降低患者自身免疫性抗體在治療中顯得非常重要。本研究通過對80例橋本甲狀腺炎中初發(fā)甲狀腺功能減退患者進行研究，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用補氣化痰湯治療，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療組作對照，觀察補氣化痰方治療HT的臨床療效，報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 本研究選擇2017至2019年在我院門診及住院治療的橋本甲狀腺炎初發(fā)甲狀腺功能減退的患者80例，所有患者均符合森田陸診斷標準，并簽署知情同意書。根據(jù)隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組。其中治療組40例，男9例，女31例，平均年齡30.88±8.92歲；對照組40例，男8例，女32例，平均年齡30.18±8.52歲。兩組在年齡、性別、TSH、TPOAb、TGAb等病情方面比較無差異(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 治療組和對照組基本臨床資料

1.2診斷標準 符合森田陸診斷標準：①彌漫而堅韌的甲狀腺腫大；②血清抗甲狀腺自身抗體(抗甲狀腺過氧化物酶抗體和/或抗甲狀腺球蛋白抗體)陽性；③具有橋本甲狀腺炎的病理組織學所見；④血清促甲狀腺激素水平升高(TSH>5IU/mL)。4項具備可明確診斷，符合第①、②、④項或符合第①、③、④項也可確診。

1.3治療方法 兩組患者均予以左甲狀腺素鈉片(德國默克公司)常規(guī)治療，根據(jù)患者血清甲狀腺激素波動水平調整藥物用量(一般為25～150 μg/d，晨起空腹口服，每天一次)。治療組在左甲狀腺素鈉片治療的同時，加用中藥補氣化痰湯口服(藥物組成：黃芪30 g、茯苓15 g、浙貝母15 g、玄參10 g、川芎10 g、熟地黃10 g)。每日一劑，分兩次服，每次加開水200 mL沖，溫服。本方采用中藥顆粒劑，由珠海市中西醫(yī)結合醫(yī)院中藥房提供。兩組療程均為12周，觀察臨床療效。

1.4觀察指標

1.4.1臨床癥狀觀察 治療前后對患者的常見癥狀、體征進行評分。癥狀包括頸前甲狀腺腫大、咽喉壓迫感、疲倦乏力、畏寒肢冷、胃納欠佳、體重增加、肢體及面部浮腫、大便干燥。記分為0～10分，0分為無不適，10分為極度不適難以忍受。讓患者標記癥狀在直線上的刻度進行評分。甲狀腺查體的腫大程度分級，按照 WHO 的標準分度。

1.4.2實驗室指標 FT3、FT4、TSH、抗甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)及FOXP3mRNA的表達量進行測定。

1.5療效判斷標準 顯效：患者臨床癥狀明顯緩解，頸前甲狀腺區(qū)明顯變軟、變小，TPOAb及TGAb轉陰，或甲狀腺抗體滴度下降≥50 %。有效：患者臨床癥狀有所好轉，頸前甲狀腺區(qū)變軟，TPO-Ab、TG-Ab呈陰性，或者甲狀腺抗體滴度下降≥20 %但<50 %。無效：臨床癥狀未好轉，甲狀腺抗體滴度下降未達上述有效標準者。

2 結果

2.1總有效率 治療12周后，治療組總體療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明治療組在改善患者癥狀方面優(yōu)于對照組。見表2。

表2 臨床療效結果比較(n)

2.2兩組治療前后患者甲狀腺功能比較 治療前，兩組FT3、FT4及TSH均無明顯差異(P>0.05)。治療12周后，治療組和對照組FT3、FT4均明顯增加(P<0.05)，TSH均明顯降低(P<0.05)，但兩組間比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，說明兩組在改善甲狀腺功能方面療效相當。見表3。

表3 兩組治療前后患者甲狀腺功能比較

2.3兩組治療前后患者甲狀腺抗體滴度比較 治療前，兩組甲狀腺抗體滴度無明顯差異(P>0.05)。治療12周后，兩組甲狀腺抗體滴度均較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組甲狀腺抗體滴度下降較對照組更顯著(P<0.05)，說明治療組在改善甲狀腺抗體滴度方面優(yōu)于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后患者甲狀腺抗體滴度改善比較

2.4CD4+T細胞FOXP3 mRNA的表達 用流式細胞儀檢測和鑒定分離的CD4+ T細胞，純度達95 %以上。治療前，兩組CD4+ T細胞FOXP3 mRNA表達水平無明顯差異(P>0.05)。治療12周后，治療組CD4+T細胞FOXP3 mRNA的相對表達量為(4.16±0.77)，對照組為(3.70±0.39)，治療組CD4+ T細胞FOXP3 mRNA表達水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后FOXP3 mRNA表達比較

2.5兩組不良反應發(fā)生情況比較 治療期間兩組患者肝腎功能無明顯改變，均未出現(xiàn)明顯不良應。無脫落病例。

3 討論

HT是器官特異性自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)差異較大，常發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退、出現(xiàn)明顯臨床癥狀才被發(fā)現(xiàn)。臨床上往往根據(jù)患者甲狀腺自身抗體TPOAb和TGAb水平來判斷HT患者進展為甲狀腺功能減退的概率，部分HT患者很快進展為臨床甲減，需要終生服用甲狀腺激素替代治療，TPOAb、TGAb在HT的診斷中起重要作用[4]。HT患者存在T淋巴細胞亞群的紊亂和免疫調節(jié)細胞亞群比例的失衡，Treg功能障礙與HT患者免疫耐受破壞相關密切相關，Treg在阻止自身免疫反應、維持免疫耐受中發(fā)揮著重要作用[5-6]。

Treg細胞是CD4+T 淋巴細胞家族成員，可分為不同的亞型，具有機體免疫抑制作用，其中CD4+CD25+ Treg 細胞在參與外周免疫耐受中必不可少，F(xiàn)OXP3是維持Treg發(fā)育和功能的關鍵轉錄因子[7]。轉錄因子Foxp3主要表達于CD4+CD25+ Treg細胞，有研究發(fā)現(xiàn)HT合并臨床或亞臨床甲狀腺功能減退的患者，其外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg 細胞比例比正常人明顯下降，并且與TPOAb水平越高，其下降越明顯，提示CD4+CD25+Foxp3+Treg 細胞水平下降可能與甲狀腺自身抗體的形成有關[8]。

目前西醫(yī)主要采用左旋甲狀腺素替代治療，患者需要終身服藥。左旋甲狀腺素沒有調節(jié)免疫的作用，不能有效降低甲狀腺患者自身抗體水平。有臨床研究表明患者即使甲狀腺功能糾正后，抗體滴度仍然長時間不能下降，自身免疫反應未得到有效和持續(xù)的控制[9]。橋本甲狀腺炎屬中醫(yī)“虛勞”或“癭病”范疇。人體正氣內虛是本病發(fā)生發(fā)展的基礎。本虛之體在勞累后，虛邪乘勢而入體，先天之本脾健運失司，后天之本腎溫煦失職，氣的生成、循行障礙，氣滯痰阻，氣滯血瘀，加之脾虛所產生的內生痰濕，循經上擾，痰瘀互結于頸前，出現(xiàn)頸前甲狀腺區(qū)腫大。根據(jù)本病的特征，治療應以培護正氣為本，祛瘀化痰為標；若治療不當，痰熱瘀結，濁毒郁閉，可發(fā)生橋本腦病等嚴重后果[10]。中醫(yī)藥治療HT有發(fā)揮多靶點治療的優(yōu)勢，可改善患者甲狀腺功能，還能在降低HT患者甲狀腺自身抗體滴度方面有所作為[11]。中醫(yī)認為本病多著眼于“虛”、“痰”、“瘀”等方面。中藥治療具有改善癥狀、維持甲狀腺功能、調節(jié)免疫的功能。明代醫(yī)學家陳實功在《外科正宗》中論述：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結腫，乃五臟血、濁氣、痰滯而成”。

本項目以橋本甲狀腺炎中發(fā)生甲狀腺功能減退的患者為研究對象，觀察補氣化痰方治療橋本甲狀腺炎患者臨床療效及調節(jié)性T細胞等的變化，從免疫調節(jié)角度探討補氣化痰方治療橋本甲狀腺炎的作用機理。足太陰脾經、足少陽腎經、足厥陰肝經均經過頸部，其絡脈繞系甲狀腺周圍，三陰經脈正氣不足是本病的重要病機。補氣化痰方藥物由黃芪30 g、茯苓15 g、浙貝母15 g、玄參10 g、川芎10 g、熟地黃10 g組成，其中黃芪補氣扶正，茯苓健脾化痰，浙貝母化痰散結，玄參、熟地黃滋陰養(yǎng)血、助氣運行，川芎通調氣血。本研究結果表明，補氣化痰方能改善HT患者頸部腫大、咽喉不適、疲乏無力、畏寒怕冷、食欲不振、面浮肢腫、體重增加、大便秘結等臨床癥狀，提高總體治療有效率，還能顯著降低TPOAb、TGAb等甲狀腺抗體滴度，提高CD4+T細胞FOXP3 mRNA的表達，且在治療期間無明顯不良反應發(fā)生，安全性好，值得臨床推廣。但因治療療程較短，長期療效及分子機制有待進一步擴大樣本量進行研究。