智能型高分子水凝膠在藥物控釋中的應(yīng)用研究進展

＊楊梅 姚鈞健 彭雅儀 李忠軍 姚景元

（1.廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院 廣東 510520 2.江門市新會區(qū)中盛生物科技有限公司 廣東 529000）

1.智能型水凝膠簡介

水凝膠是一類由高分子通過物理或化學(xué)交聯(lián)方式形成的具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物，這種交聯(lián)聚合物能在水中溶脹并在此溶脹狀態(tài)下可以保持大量水分而又不溶解。水凝膠由于具有豐富的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和良好的可膨脹性，常常應(yīng)用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或口服給藥控釋系統(tǒng)中作為藥物載體，以更好地實現(xiàn)藥物的有效貯存、輸送及釋放。根據(jù)水凝膠對外界刺激的響應(yīng)情況，水凝膠可分為傳統(tǒng)的水凝膠和智能型高分子水凝膠兩大類。傳統(tǒng)的水凝膠對外界刺激（如溫度或pH等的變化等）不敏感，其釋藥過程完全不受控制。而智能型高分子水凝膠則對外界刺激敏感并響應(yīng)，即具備感應(yīng)功能和受動功能。所謂感應(yīng)功能是指外界環(huán)境條件微小變化，包括物理及化學(xué)變化，例如：溫度、pH值、離子強度、電場、磁場、光、壓力及某些特殊物質(zhì)濃度（如葡萄糖）等變化，凝膠可迅速感知，同時做出反應(yīng)—受動功能。所做出反應(yīng)表現(xiàn)在凝膠感知這些外界刺激后，即發(fā)生可逆性的體積相變或溶膠凝膠相變，在相變過程中，水凝膠體積突變性增大或者收縮，從而將凝膠網(wǎng)絡(luò)中的藥物保留或者釋放出來。我們可以通過控制智能型高分子水凝膠所處的環(huán)境條件來控制藥物的定時、定量、定位（即人體某個特定區(qū)域）的釋放，因此它在藥物控釋、生物材料、組織工程、記憶元件開關(guān)、傳感器、人造肌肉、分離膜等許多方面得到了廣泛應(yīng)用，并具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.智能型高分子水凝膠類型及其在藥物控釋中的應(yīng)用

(1)環(huán)境敏感型水凝膠

①溫度敏感型水凝膠

溫度敏感型水凝膠是備受關(guān)注的一種刺激響應(yīng)型水凝膠，它的溶脹和收縮強烈依賴于溫度，當環(huán)境溫度例如人的體溫發(fā)生微小變化時，凝膠體積也隨之發(fā)生變化，當達到或超過某臨界區(qū)域時，凝膠體積甚至?xí)l(fā)生不連續(xù)的突躍性變化，即體積相轉(zhuǎn)變，發(fā)生體積突變時對應(yīng)的溫度稱為該凝膠的體積相轉(zhuǎn)變溫度。溫敏型水凝膠在組成上有一特點，就是大分子鏈上有一定比例的疏水基團（如甲基、乙基、丙基等烷基）和親水基團（如羧基、羥基、酰胺基等），當凝膠所處的環(huán)境溫度發(fā)生變化時，就會影響這些基團之間的疏水作用及大分子鏈間的氫鍵作用，從而使凝膠結(jié)構(gòu)改變，凝膠體積也隨之變化。溫敏型水凝膠大多數(shù)含有聚丙烯酰胺類大分子，例如聚N-異丙基丙酰胺（PNIPAAm）、聚N，N-二乙基丙烯酰胺（PDEAAm）、聚2-羧基-N-異丙基丙烯酰胺（PCIPAAm）等，在其分子鏈上同時具有親水性的酰胺基團和疏水性的烴烷基[1]。

A.溫敏型水凝膠的類型

根據(jù)溫度對水凝膠的影響不同，可將溫敏型水凝膠分為高溫收縮型凝膠和低溫收縮型凝膠。a.高溫收縮型凝膠：此類凝膠在某一臨界溫度附近，其體積隨著溫度的升高而迅速降低（即發(fā)生突變性收縮）；反之，當溫度降低則凝膠體積迅速升高（即突變性膨脹）。這一引起凝膠體積突變的溫度就是相轉(zhuǎn)變臨界溫度，通常稱為低臨界溶解溫度（LCST）。其作用機理是在低溫情況時，聚合物中親水基團與水分子之間的氫鍵作用力很強，使聚合物分子在水中呈良好的水化狀態(tài)，充分伸展而形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進而使水及藥物分散于聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中呈溶脹狀態(tài)。而當溫度升高時，聚合物中親水基團與水分子之間的氫鍵作用力減弱，同時疏水基團的相互作用力增強，從而使凝膠網(wǎng)絡(luò)收縮，凝膠中的水或藥物被擠出—藥物釋放。聚合物分子中含疏水基團越多，則疏水基團之間相互作用力越強，凝膠網(wǎng)絡(luò)越容易收縮，所以LCST越低；相反，聚合物分子中含親水基團越多，形成氫鍵越強，凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)越牢固，所以LCST越高。因此，可通過調(diào)整聚合物分子中疏水基團與親水基團之間的比例來改變體系的LCST。另外一種改變體系LCST的方法是在不改變主聚合單體的情況下，加入親水性強的單體與主單體共聚，使共聚體的親水性更強，LCST值增大；又或者加入親油性強的疏水單體與主單體共聚，使共聚體的疏水性更強，體系的LCST值降低。目前研究最多的是N，N’-異丙基丙烯酰胺聚合物（PNIPAAm），它屬于高溫收縮型水凝膠，其高分子鏈中既含有疏水基團—丙基，也含有親水基團—酰胺基。它可以通過加入親水性單體丙烯酰胺AM或者加入疏水性的甲基丙烯酸丁酯BMA單體與之共聚，調(diào)整其LCST值。b.低溫收縮型凝膠：此類凝膠在某一臨界溫度附近，其體積隨著溫度升高而迅速增大（即突變性膨脹）；反之，當溫度降低則凝膠體積迅速減少（突變性收縮），此時釋放出藥物。典型的低溫收縮型凝膠是聚丙烯酸PAA與聚（丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯），即PAA-P（AM-co-BMA），它們形成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；另外PAA與PDEAAm（聚N，N-二乙基丙烯酰胺）二聚合物也形成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，也是低溫收縮型凝膠，當溫度低于LCST時，PAA提供質(zhì)子給PDEAAm，使聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中形成氫鍵，凝膠發(fā)生收縮，進而釋放藥物。

B.溫敏型水凝膠的應(yīng)用研究

近年來有關(guān)溫敏型水凝膠的論文發(fā)表很多，這里只列舉一些：a.皮俊梅的碩士論文，引入丙烯酸-β-羥乙酯（MEHQ）與N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAM）共聚生成溫敏型水凝膠。當它們之間比例為1:9時，LCST值可提高到35.08℃，更接近人體溫度。文章還以不同分子量聚乙二醇（PEG）為致孔劑制備了快速響應(yīng)性的多孔水凝膠[2]。b.王曄的博士論文，研究了兩種水凝膠的釋藥機制，并對溫敏型凝膠的形成機制進行了探索，為藥物緩釋提供了新思路[3]。c.梁文權(quán)等人的專利公開了一種溫敏型殼聚糖水凝膠的制備方法，該溫敏型水凝膠低溫下為液體，在人體溫度下可成凝膠，溫度敏感性高，機械強度好，有利于凝膠在藥物載體方面的應(yīng)用[4]。d.Ankareddi等將N-異丙基丙烯酰胺活性單體（NIPAAm）接枝到甲基丙烯酸羥乙酯（HEMA）上，合成高溫收縮型P（HEMA-g-NIPAAm）水凝膠，研究其對茶堿和菊粉的控釋情況[5]。e.王欣宇等選用NIPAAm溫敏感性單體與丙烯酰胺AM共聚得到高溫收縮型凝膠。其LCST值為42℃，溶脹性同時受離子強度和溫度的影響很大[6]。f.Katono H.等人研究了聚丙烯酸PAA與丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯共聚物P（AAm-co-BMA）互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠，為低溫收縮型水凝膠[7]。g.Boustta M.等人研究了濃度、摩爾質(zhì)量和凝膠化條件對聚N-丙烯?；拾彼幔≒NAGA）的LCST影響，通過體外釋放藥物實驗證實了PNAGA凝膠具有良好的溫控緩釋特性[8]。h.Cirillo G.等人采用溫敏性單體N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）和交聯(lián)劑N，N-乙基雙丙烯酰胺合成了可對藥物控釋的溫敏型水凝膠。當溫度為25℃時，釋放藥物的速度最小，而當溫度升到40℃時則釋放藥物速度最大，且能瞬時釋放[9]。i.Gupta M K等人采用溫敏性單體PNIPAAm合成了一種溫敏型水凝膠，其相對溫度接近32℃，溫度響應(yīng)范圍在30-34℃之間，當溫度升高時PNIPAAm的疏水性增強，聚合物溶液迅速形成凝膠，從而緩慢釋出藥物，它可維持14天以上持續(xù)釋藥[10]。

②pH敏感型水凝膠

這類水凝膠通常含有可離子化的基團，這些基團的解離程度受環(huán)境因素影響很大，尤其是pH值和離子強度。由于pH值改變，使這些基團解離程度發(fā)生變化，尤其在等電點（pK）附近，這種變化更為明顯，從而導(dǎo)致凝膠內(nèi)外的離子濃度改變，同時基團的解離會破壞凝膠內(nèi)氫鍵。由于氫鍵作用力減少，引起凝膠溶脹。pH敏感型水凝膠可分為兩類：聚酸型和聚堿型。聚酸型是在低于pK時得到質(zhì)子，高于pK時失去質(zhì)子。如聚丙烯酸PAA，聚甲基丙烯酸PMAA等羧基的pK值為5-6，常作為口服藥物的載體。它們在胃液的pH（pH=1.0-3.0）條件下保持穩(wěn)定，避免藥物在胃液中突釋或降能；而在腸道pH5-7.5中性環(huán)境下該聚合物會失去質(zhì)子而發(fā)生解離，從而釋放出藥物。對于聚堿性聚合物，通常在側(cè)鏈中含有氨基-NH2，當大于其pK時釋放質(zhì)子，極性降低相對穩(wěn)定；而小于其pK時則會接受質(zhì)子，易于解離而釋放出藥物。例如聚甲基丙烯酸N，N’-二乙胺基乙酯，其pK=6.9，當pH低于此值易解離，極性增大，溶解度及溶脹率也隨之增加。劉延平[11]以聚N-異丙基丙烯酰胺PNIPAAm水凝膠為骨架，引入親水性單體丙烯酸AA，疏水性單體丙烯酸乙酯EA、丙烯酸丁酯BA以及天然高分子海藻酸鈉SA，合成一系列復(fù)合水凝膠，發(fā)現(xiàn)P（NIPAAm-co-AA）水凝膠的LCST值在34～39℃并隨著它們摩爾比的增加而增大；P（NIPAAm-co-EA）和P（NIPAAm-co-BA）則隨它們的摩爾比增加，LCST值在逐漸減少，同時它們都對pH敏感。Mukhopadhyay P.[12]等使用過硫酸銨(NH4)2S2O8為引發(fā)劑，亞甲基雙丙烯酸銨MBA為交聯(lián)劑，合成了PAA/s-殼聚糖pH敏感型水凝膠作為口服胰島素載體。發(fā)現(xiàn)當pH接近胃酸（pH≈1.2）時，釋放率低于26%，而當pH接近腸道酸度（pH≈7.4）時，釋放率高達98%，從而使得胰島素不被胃液消化，而只被腸道吸收。Park S E.[13]等用γ射線輻射法，將聚乙烯醇PVA與丙烯酸AA或甲基丙烯酸MAA接枝，制得P（PVA-co-AA）及P（PVA-co-MAA）pH敏感型水凝膠，并研究胰島素在pH=1.2及pH=7.0中釋放情況，發(fā)現(xiàn)胰島素在pH=6.8時釋放率最高，可用于腸溶性藥物釋放載體。

③雙響應(yīng)型水凝膠

在現(xiàn)代的智能型高分子水凝膠中還有雙響應(yīng)型的水凝膠，尤其是溫度及pH雙響應(yīng)。石艷麗[14]選擇具有優(yōu)良溫敏性的聚（N-異丙基丙烯酰胺）PNIPAAm和pH敏感天然高分子羧甲基殼聚糖（CMCS）、羧甲基纖維素鈉（CMC）為原料，制備了系列pH/溫度敏感型水凝膠CMCS/PNIPAAm、CMC/PNIPAAm，并研究了環(huán)境溫度、pH值對其溶脹行為的影響。王欣宇[15]等報道了用優(yōu)良pH敏感型單體丙烯酸AA及溫敏型單體N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）為基本原料，制備了pH/溫度雙重敏感型水凝膠，研究結(jié)果表明，它們的溶脹與退溶脹性能均受介質(zhì)的pH和溫度兩個因素的影響，在同一溫度下，pH值越高，溶脹率越大；而在同一pH值下，溫度越高，溶脹率越低。隆清德[16]以優(yōu)良溫敏性的PNIPAAm與具有良好生物相溶性和在藥物控釋有應(yīng)用潛力的黃原膠為原料，合成了兩種不同類型的pH/溫度雙重敏感型水凝膠，并對環(huán)境響應(yīng)性能、溶脹和退溶脹性能進行研究。Zhang Q.[17]等認為pH/溫度雙重敏感型水凝膠是用pH敏感組份和溫度敏感組份共聚或接枝聚合或互穿網(wǎng)絡(luò)聚合而得到，它們相對獨立，但又互相影響，文中采用半接枝技術(shù)將溫敏性組分N-異丙基丙烯酸酰胺（NIPAAm）和pH敏感組分丙烯酸（AA）合成雙重敏感型水凝膠。利用其pH敏感性，使凝膠膨脹，體積增大，將藥物包裹其中，然后利用人體內(nèi)溫度，當溫度升高時，凝膠收縮，從而釋放出藥物。李超[18]采用N-羥甲基丙烯酰胺（N-MAM）、丙烯酸（AA）和N，N’-二甲基丙烯酰胺（DMAA）為原料，合成P（N-MAM-co-DMAA）及P（N-MAM-co-AA）兩種水凝膠，確定合成最佳工藝條件。研究表明，它們具有溫度、pH值及離子強度敏感特性，內(nèi)部呈多孔結(jié)構(gòu)，是藥物釋放的良好載體。但由于它們在中性環(huán)境中藥物釋放性能優(yōu)于在酸性或堿性環(huán)境，所以它們適用于腸道釋藥。李冬平[19]采用一種新的簡單而高效的一步水溶液聚合法，制備兩種物理交聯(lián)但具有高機械強度的環(huán)境刺激響應(yīng)型水凝膠：丙烯酸（AA）、殼聚糖（CS）與甲基丙烯酸N，N’-二甲基氨基乙酯（DMAMEA）聚合得P（CS-AA-DMAMEA）pH敏感水凝膠，以及CS、AA與甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙基)乙酯（MEO2MA）和甲基丙烯酸寡（乙二醇）酯（DEGMA）聚合得P（CS-AA-MEO2MA-DEGMA）溫度/pH雙敏感型水凝膠，作為癌癥口服化療藥物的緩釋載體。

④其它種類的敏感型水凝膠

A.葡萄糖敏感型水凝膠

這種水凝膠對糖尿病患者控釋藥物特別有效。正常人體的胰島素的釋放受機體反饋機制調(diào)控，以維持血糖水平在正常范圍。但對糖尿病患者來說，由于這一機制調(diào)控失效，所以只能靠體外注射胰島素來維持正常血糖濃度。但如果用藥過量，則會引起低血糖甚至危及生命，而用藥量過少又起不到應(yīng)有的作用。利用葡萄糖敏感型水凝膠可以構(gòu)建一個人工胰島素貯藏和合成調(diào)節(jié)的控制系統(tǒng)，根據(jù)人體內(nèi)血糖的含量，在需要給藥時，釋放出定量的藥物，以達到安全、有效、持續(xù)給藥的目的。王楊[20]選用硼酸基團[-B(OH)2]為敏感基元，合成了具有較好葡萄糖敏感性的共聚物水凝膠，并對凝膠的合成、對葡萄糖的敏感性以及如何提高其敏感性等方面作了較詳細的研究。張擁軍[21]介紹了三類主要的葡萄糖敏感高分子水凝膠的組成及其工作原理以及在胰島素控釋體系和葡萄糖傳感器領(lǐng)域中的應(yīng)用。這三類水凝膠分別為：以葡萄糖氧化酶為敏感基元的水凝膠、以伴刀豆球蛋白為敏感基元的水凝膠和以苯基硼酸（PBA）為敏感基元的水凝膠。Podual K等[22]制備了固定葡萄糖氧化酶和過氧化氫酶的二乙氨基乙基丙烯酸甲酯接枝乙二醇共聚物的葡萄糖敏感型水凝膠。Kim J J等[23]研究了含聚乙二醇化刀豆球蛋白A的葡萄糖敏感型水凝膠并用它來調(diào)節(jié)胰島素的控釋。而Geest B等[24]合成了一種含苯基硼酸做葡萄糖敏感成分的新型聚電解質(zhì)，這種聚電解質(zhì)膠囊對葡萄糖液有較快響應(yīng)速度，可應(yīng)用于胰島素的控釋。劉紫微[25]以N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）為主單體，以含苯硼酸基團的乙烯基單體為共聚功能單體，用無皂乳液聚合法合成葡萄糖敏感性微凝膠，作為胰島素的給藥載體，根據(jù)人體血糖水平控制釋放藥物。

B.電場敏感型水凝膠

在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中含有可離子化的基團是它具有電刺激響應(yīng)行為的重要條件。電場敏感型水凝膠通常由聚電解質(zhì)構(gòu)成，當其置于電解質(zhì)溶液中，在電場刺激作用下，凝膠的體積或形狀會發(fā)生變化，從而可以將凝膠內(nèi)的藥物貯存或釋放。由于電場很容易施加和調(diào)控，從而可以順利達到定時、定量釋放藥物的目的。廖列文等[27]詳細介紹了幾種典型類型的電場敏感型水凝膠，并對其研究概況作了評述。林松柏等[23]以離子型單體2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸（AMPS）及非離子型單體甲基丙烯酸丁酯（BMA）通過自由基聚合，合成了一系列聚離子濃度不同的P（AMPS-co-BMA）電場敏感型水凝膠，并對其電刺激性能進行研究。汪山獻松等[29]提供了一種簡單易控的電場敏感型水凝膠制備方法，他選用單體丙烯酸、丙烯酰胺、交聯(lián)劑N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺等合成P（AA-CO-AM）雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠，具有電場響應(yīng)性且響應(yīng)速率快。廖列文等[25]引入陽離子單體二甲苯二烯丙基氯化銨（DMDAAC），它是電敏感性單體，與丙烯酰胺共聚得到P（AM-DMAAC）水凝膠，發(fā)現(xiàn)DMDAAC單體含量對其電敏感性能有顯著影響。

C.磁場敏感型水凝膠

它是將藥物和磁粒混合，貯存于水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，在外磁場的作用下磁粒在網(wǎng)絡(luò)中移動同時帶動附近的藥物一起移動，從而達到藥物釋放。Satarka N S等人[30]用Fe3O4為磁粒和聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）合成納米復(fù)合水凝膠，通過控制開通磁場的時間，可精確控制定時釋藥；通過控制磁場強度，可控制釋藥量的多少。磁粒Fe3O4的大小及數(shù)量均影響到釋藥效果。

D.光敏感型水凝膠

這種水凝膠可用兩種方法獲得，一是在凝膠高分子主鏈或側(cè)鏈上引入光敏基團，使其具有光敏性，然后聚合成水凝膠。當水凝膠受到光（可見光或紫外光）照射時引起發(fā)色基團的偶極矩和幾何結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致凝膠網(wǎng)絡(luò)構(gòu)型的改變，使其溶脹體積發(fā)生不連續(xù)的變化，從而導(dǎo)致藥物保存在凝膠網(wǎng)絡(luò)中或者釋放出來；另一種是將光敏基團和溫敏基團（如NIPAAm）同時引入凝膠之中，利用光敏基團吸收光能，使水凝膠局部升溫，從而引起溫敏基團起作用，使水凝膠體積收縮而釋藥。扈蓉[31]以天然多糖為基本原料合成了光響應(yīng)型聚合物水凝膠及光交聯(lián)型聚合物水凝膠，并對其溶脹性能、力學(xué)性能、光響應(yīng)行為以及在藥物控釋方面的應(yīng)用進行了研究。

E.微波敏感型水凝膠

這種水凝膠報道甚少。它是利用微波使水凝膠內(nèi)部發(fā)熱，從而刺激溫敏基團起作用，使凝膠網(wǎng)絡(luò)膨脹收縮，從而達到釋藥目的。陳捷等人[32]采用熱敏性單體如N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）或甲基丙烯酸-N，N’-二甲基氨基乙酯（DMAMA）和微波熱響應(yīng)介質(zhì)微球二氧化錳（MnO2）或三氧化二鐵（Fe2O3）為原料，先將它倆混合并加入引發(fā)劑讓它們聚合，然后對微球進行表面改性，再在微波熱響應(yīng)微球表面上涂上一層熱敏性聚合物。最后將它與熱敏性單體及交聯(lián)劑N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺和引發(fā)劑加熱聚合，最終得到微波響應(yīng)的水凝膠。

(2)高強度智能型水凝膠

①高強度智能型水凝膠的設(shè)計原理

水凝膠是一類高分子通過物理或化學(xué)交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物，因此它的機械強度體現(xiàn)為三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的強度。通常水凝膠強度較低是因為它在單體聚合交聯(lián)過程中，無論是通過共價鍵、離子鍵等化學(xué)交聯(lián)，還是通過氫鍵力、范德華力或者長鏈高分子相互纏繞等物理交聯(lián)，都不可避免地存在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的不均勻性。在外加作用下，產(chǎn)生應(yīng)力在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中分布也不均勻。在應(yīng)力較集中的區(qū)域，網(wǎng)絡(luò)鏈段容易斷裂而形成微細裂縫。隨之應(yīng)力沿著裂縫傳播，從而最終導(dǎo)致整個凝膠網(wǎng)絡(luò)的斷裂。因此具有均勻網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠，或者用兩種不同性質(zhì)網(wǎng)絡(luò)互補，可以提高網(wǎng)絡(luò)的均勻性，這是提高凝膠機械強度的有效途徑。另外凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)是由高分子通過交聯(lián)點相互搭架而成，而傳統(tǒng)的化學(xué)交聯(lián)或物理交聯(lián)的高分子交聯(lián)點是固定于凝膠網(wǎng)絡(luò)中。當凝膠受到外力沖擊、拉伸或壓縮時，交聯(lián)點處容易產(chǎn)生應(yīng)力集中而損壞。若交聯(lián)點可滑動，那么當它受到外力作用時，應(yīng)力就可分散于整個網(wǎng)絡(luò)之中，從而提高其抗外力的能力。另外還有一點值得注意，高分子鏈本身具有一定柔韌性，它隨意可以扭曲，轉(zhuǎn)動，但是當它以交聯(lián)點連結(jié)起來成為網(wǎng)絡(luò)時運動就受到限制。交聯(lián)點越多，交聯(lián)密度越大，則它受到限制越大，活動越困難，所以降低高分子鏈的交聯(lián)密度，可提高其活動性能，能有效地捨去應(yīng)力過分集中，從而提高其機械強度。

②高強度智能型水凝膠的類型

高強度水凝膠主要有三種類型：A.拓撲結(jié)構(gòu)凝膠（TG），它的結(jié)構(gòu)特點是具有“8字型”交聯(lián)環(huán)，并且這種交聯(lián)環(huán)可以沿著高分子鏈自由滑動，在受到外力作用時，整個網(wǎng)絡(luò)可發(fā)生大幅度的變形，使作用力均勻分散，并被大量吸收，從而使其拉伸強度明顯增大。B.納米結(jié)構(gòu)水凝膠（NC），它是將具有納米大小的顆粒分散于聚合物基質(zhì)中形成的一類水凝膠。由于納米顆粒有很大比表面，作為交聯(lián)劑它可以與高分子基體形成氫鍵三維網(wǎng)絡(luò)凝膠，增強基體材料之間的結(jié)合力，同時可以有效地耗散外力，使其拉伸強度大大提高。C.雙網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠（DN），又稱互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠。它是由兩種不同性質(zhì)的聚合物分別形成獨立的網(wǎng)絡(luò)互相穿插交織而組成。第一層網(wǎng)絡(luò)是普通化學(xué)交聯(lián)、高交聯(lián)密度的剛性網(wǎng)絡(luò)，組成水凝膠的基本框架，由于其結(jié)構(gòu)不均勻性，所以力學(xué)性能差。第二層網(wǎng)絡(luò)是低交聯(lián)密度的柔性網(wǎng)絡(luò)，用以填補第一層網(wǎng)絡(luò)的不均勻，使整個雙重網(wǎng)絡(luò)受到外力作用時能發(fā)生相對位移，應(yīng)力分散，從而大大提高其機械強度。它又可分為兩種類型，一是插入的第二層為柔性網(wǎng)絡(luò)，這樣的雙重網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)通常稱為互穿網(wǎng)絡(luò)IPN；二是插入的第二層為沒有交聯(lián)的高分子聚合物，稱為半互穿網(wǎng)絡(luò)semi-IPN。由于水凝膠網(wǎng)絡(luò)的空間是很大的，而第二層低交聯(lián)度或不交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)插入，填補其中，所以第二層網(wǎng)絡(luò)物質(zhì)的質(zhì)量要比第一層網(wǎng)絡(luò)物質(zhì)的質(zhì)量大上幾倍至幾十倍才能達到高強度的效果。如果將環(huán)境刺激響應(yīng)的高分子材料引入到第一層網(wǎng)絡(luò)或第二層網(wǎng)絡(luò)中所得到的雙重網(wǎng)絡(luò)水凝膠就可同時具有力學(xué)高強度和環(huán)境刺激響應(yīng)的雙重性質(zhì)。例如Fei R等[33]將具溫敏性良好的單體N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）與2-丙烯酰胺-2-甲基-丙烷磺酸（AMPS）共聚形成第一層網(wǎng)絡(luò)，之后插入聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）形成第二網(wǎng)絡(luò)，從而得到高強度溫敏雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠。順便在這里提一下，如果在雙重網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中引入某些化學(xué)鍵，如酰胺鍵、亞胺鍵、雙硫鍵等可逆性共價鍵，又或者引入某些化學(xué)官能團使其產(chǎn)生氫鍵、范德華力或者靜電作用力等，在外力作用下網(wǎng)絡(luò)雖然可能會受到破壞，但很快會愈合，形成破壞愈合的可逆過程，這是因為引入這類共價鍵具可逆性，物理鍵合當然也是具可逆性的。這樣可制得高強度自愈合雙網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠。例如Sun J Y等[34]以天然高聚物海藻酸鈉，加入Ca2+使之成為凝膠網(wǎng)絡(luò)作第一層網(wǎng)絡(luò)，然后以聚丙烯酰胺（PAAm）為第二層網(wǎng)絡(luò)組成雙重網(wǎng)絡(luò)水凝膠，因為它是通過Ca2+的靜電作用力而形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，在外力作用下可能破壞，但很快復(fù)原—自愈。

③高強度智能型水凝膠的制備方法

高強度智能型水凝膠的制備方法較簡單，效果好，有大量文章報道。例如劉雪姣[35]通過向聚（丙烯酰胺-丙烯酸）P（AM-co-AA）網(wǎng)絡(luò)中引入線性多糖—瓊脂（Agar），利用瓊脂凝膠的熱可逆性，成功制備了高拉伸強韌性的pH敏感雙重網(wǎng)絡(luò)水凝膠Agar/P(AM-co-AA)。李錦榮等[36]以丙烯酸（AA）和海藻酸鹽（SA）為共聚單體合成水凝膠。先讓AA聚合成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)—第一層網(wǎng)絡(luò)，然后將SA分子鏈穿插在第一層網(wǎng)絡(luò)中，再用Ca2+使SA交聯(lián)成第二層網(wǎng)絡(luò)，這樣得到P(AA-co-SA)雙重網(wǎng)絡(luò)水凝膠，具有很好的溶脹性能、力學(xué)性能以及對pH及鹽濃度敏感的雙重網(wǎng)絡(luò)水凝膠。張世青[37]的碩士論文通過溶液聚合法得到不同交聯(lián)劑含量的海藻酸鈉（SA）/聚丙烯酸（PAA）半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠，它具有高溶脹率、高粘彈性及電刺激響應(yīng)行為；而合成的SA/聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠對pH和溫度同時敏感；而帶有順磁性Fe3O4納米粒復(fù)合半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠則帶有磁敏感。潘春躍等人[38]采用丙烯酸（AA）、丙烯酰胺（AM）、N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）和甲基丙烯酸丁酯（BMA）合成了三種具不同親—疏水性的、并同時對溫度和pH敏感的水凝膠。它們是PAA/P（NIPAAm-co-BMA）、PAA/PNIPAAm和PAA/P（NIPAAm-co-AM），為互穿網(wǎng)結(jié)構(gòu)，并對水楊酸鈉和水楊酸模型藥物的溫度和pH值控釋進行了研究。第一層網(wǎng)絡(luò)都為PAA，而第二層網(wǎng)絡(luò)引入溫敏性NIPAAm和pH敏感性BMA，這樣使之成為高強度溫敏和pH敏感水凝膠，既保持對環(huán)境刺激響應(yīng)性，又提高其力學(xué)強度。呂滿庚等[39]以N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺為聚合單體，以聚乙二醇雙丙烯酸酯和聚己內(nèi)酯雙丙烯酸酯為交聯(lián)單體引發(fā)聚合得到半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠PAM/PNIPAAm，強度和響應(yīng)速度都得到進一步提高，可作為藥物裝載和控釋材料。

(3)快響應(yīng)智能型水凝膠

要使智能型水凝膠在醫(yī)學(xué)臨床上具有實用價值，其中一個重要的指標是響應(yīng)時間，亦即響應(yīng)速度。如果溶脹（或收縮）時間過長，需要幾小時或更長，則失去實用意義。Wei X等人[40]以N-異丙基丙烯酰胺為溫敏性單體，以N-N-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，分兩步合成快速溶脹去溶脹的溫敏性冷凍水凝膠P（NIPAAm/AA），它對溫度響應(yīng)速度快，在25℃時吸收70%水量只需18分鐘，而傳統(tǒng)水凝膠則需300分鐘。在50℃時發(fā)生溶脹，失去60%水分只需1分鐘，去掉90%水分需要100分鐘，而傳統(tǒng)的水凝膠在100分鐘內(nèi)只能去掉50%水分。目前對如何提高水凝膠響應(yīng)速度，即制備對環(huán)境刺激快速響應(yīng)智能型高分子水凝膠成為一個研究熱點，要得到快響應(yīng)智能型水凝膠通常使用如下方法。

①大孔、多孔結(jié)構(gòu)水凝膠

②微納米水凝膠

快速響應(yīng)性表示水凝膠受環(huán)境刺激后發(fā)生膨脹或收縮達到平衡所需要的時間，這一時間越短，表示響應(yīng)速度越快。若以τ表示水凝膠膨脹和去膨脹到達平衡的特征時間，它可表示為τ∝R2/D，R為水凝膠特征尺寸，對球形或圓柱形凝膠，R為其半徑，而對于薄片狀凝膠，R為凝膠片厚度之半；D為水凝膠的協(xié)同擴散系數(shù)。由此可見，降低凝膠的尺寸將是提高響應(yīng)速度有效的方法，因為τ與R的平方成正比。而通過乳液聚合或微乳液聚合可以得微米級或納米級水凝膠。Tan B H等[46]用甲基丙烯酸（MAA）和具有pH敏感單體甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（DEA）作為原料單體，用乳液聚合法合成了P（MAA-co-DEA）水凝膠，其微粒直徑達200nm～300nm且對pH敏感的聚電解質(zhì)微凝膠，它可用作DNA和蛋白質(zhì)快速響應(yīng)控釋藥物載體。Sahiner N等[47]用微乳液聚合法合成了丙烯腈/N-異丙基丙烯酰胺共聚核-殼納米水凝膠。作為核的丙烯腈具較強疏水性，調(diào)節(jié)其量可調(diào)節(jié)凝膠疏水-親水性，而作為殼的NIPAAm具溫敏性。水凝膠粒尺寸達到50nm～150nm，為納米快速響應(yīng)溫敏性水凝膠，可做快速控釋藥物載體。

③梳型結(jié)構(gòu)水凝膠

所謂梳型結(jié)構(gòu)是指凝膠網(wǎng)絡(luò)中有一端的交聯(lián)鏈上接上梳型的側(cè)鏈，由于它只有一端連接，故其另一端可自由運動。當凝膠受到外界刺激時，梳型側(cè)鏈自由端可自由運動，使凝膠更容易收縮或溶脹，從而起到快速響應(yīng)的效果。劉云海等[48]用海藻酸鈉接枝甲基丙烯酸制成梳狀多孔凝膠，聚合過程中還加入NaCl晶體做為致孔劑。該凝膠具有特殊孔洞結(jié)構(gòu)，孔徑大小約為100μm，具有較高響應(yīng)速率，可在5分鐘內(nèi)達到溶脹平衡且重復(fù)性好。該凝膠同時具有溫度及pH雙重敏感性能。對于快響應(yīng)智能型水凝膠，劉永[49]、劉壯[50]、高遠清[51]、龔濤[52]等人的綜論中有更為詳細說明，可進一步參考。

3.展望

智能型高分子水凝膠作為一種迅速發(fā)展起來的智能高分子材料已在工農(nóng)業(yè)尤其藥學(xué)中的藥物控釋方面展現(xiàn)出其寬廣的應(yīng)用前景。它既具有水凝膠的優(yōu)良性質(zhì)，例如與人體血液、體液和組織相接觸時，具有良好的生物相容和生物降解性，大多無毒或低毒；同時它又能夠感知溫度、pH值等變化，并及時作出響應(yīng)，從而達到定時、定量、靶向、高效、速效、長效釋放藥物的目的。它既可用于體外控釋，如經(jīng)皮給藥，也可用于內(nèi)服控釋，而作為內(nèi)服控釋藥物的智能水凝膠，尤其要求它更有良好的生物降解性。對于一個理想型的智能型高分子水凝膠，應(yīng)具備以下條件：

（1）具有足夠大的載藥量及能載中西各種不同類型藥物，即載藥適應(yīng)性強；

（2）具有良好的生物相容性、生物可降解性和安全性。尤其作為內(nèi)服控釋藥物的載體，要求它可通過水解或酶解而成為對機體無害的小分子，并通過新陳代謝排出體外或被吸收；

（3）不但對環(huán)境刺激的一種條件或多種條件作出響應(yīng)，同時要求快速響應(yīng)，這是衡量它是否能實際應(yīng)用的一個重要指標；

（4）要求它對環(huán)境刺激響應(yīng)有一定靈敏度和精確度，即在某一環(huán)境刺激變化范圍內(nèi)能作出響應(yīng)，并且有一定精確度和重復(fù)性（既其變化的可逆性）；

（5）要求有足夠的機械強度和粘附力，使其在拉扯過程中不易斷裂或脫落。

智能型高分子水凝膠作為藥物傳遞系統(tǒng)通?？梢苑譃橐韵碌膸追N類型：

（1）無機納米粒子和碳納米管，它是將藥物裝載于納米粒子內(nèi)的微孔中，通過環(huán)境刺激使微孔開合來控制藥物；

（2）聚合物囊泡，它是由具有雙親結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物或接枝共聚物自組裝成的一類共聚體，這類聚集體可以分別將水溶性或油溶性的藥物包封在核心中，通過環(huán)境刺激使聚合膜降解而達到釋藥；

（3）樹枝狀聚合物，包括樹枝狀大分子和超支化聚合物，它們互相堆積在一起形成表面致密而內(nèi)部存有納米大小空隙，不但可以貯存大量藥物，而且可以在外界環(huán)境刺激下導(dǎo)致外殼破裂，藥物釋放；

（4）聚合物膠團，它是由兩親性嵌段共聚物在水中自由組裝成，共聚物的疏水段互相聚合成為核心，親水段向外與水溶液相親，形成熱力學(xué)穩(wěn)定的膠團。油性藥物可以在核中增溶，而當受環(huán)境刺激，殼層破裂更釋放出藥物；

（5）水凝膠。目前智能型高分子水凝膠還存在許多不足之處：生物相容性和生物降解性還有待改善提高；響應(yīng)速度、靈敏度和精度都有很大提升空間；力學(xué)強度還不盡人意。如何提高智能型高分子水凝膠的響應(yīng)速度及提高其力學(xué)強度是目前研究的熱點，也是解決它能否成為實用材料的關(guān)鍵。合成出具有一定性能的或新型的智能水凝膠需要付出大量的努力，其中基礎(chǔ)理論的研究并找出其內(nèi)在變化的一些規(guī)律是拓寬智能水凝膠實用范圍及開發(fā)新產(chǎn)品的關(guān)鍵。智能型高分子水凝膠不但在藥物控釋方面有著廣闊的應(yīng)用前景，而且在醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、生物學(xué)以及自動控制如記憶元件開關(guān)、生物傳感器等領(lǐng)域都將會得到廣泛應(yīng)用。