茵陳蒿湯藥理作用研究新進(jìn)展＊

李東輝，吳紅偉，張淑娟，張育貴，李越峰△

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中藥質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000）

茵陳蒿湯是祖國醫(yī)學(xué)名方之一，出自醫(yī)學(xué)鼻祖張仲景《傷寒雜病論》，由茵陳蒿、梔子、大黃三味中藥組成，具有清熱利濕，保肝利膽之效。此方中以茵陳清熱利濕，疏利肝膽為君，以梔子清泄三焦，并可退黃為臣，以大黃通利大便，導(dǎo)熱下行為佐，三藥相配，使?jié)駸嶂皬亩闩判?，濕去熱除，發(fā)黃自退。文章綜合諸多文獻(xiàn)對(duì)茵陳蒿湯藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)，為茵陳蒿湯的基礎(chǔ)研究提供更多參考。

1 保肝利膽作用

1.1 對(duì)肝損傷保護(hù)作用

既往研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯通過改善肝脂肪代謝、炎性反應(yīng)減輕肝損傷[1-2]。近幾年相續(xù)證實(shí)茵陳蒿湯治療肝損傷主要與改善細(xì)胞纖維隔、脂質(zhì)代謝、腸道菌群和線粒體功能失調(diào)等相關(guān)，其中茵陳蒿湯起護(hù)肝作用的主要成分包括：大黃蒽醌類成分及其代謝物、梔子的環(huán)烯醚萜類成分及其代謝物和西紅花酸類[3--5]。

1.1.1 改善體內(nèi)生化指標(biāo)

研究發(fā)現(xiàn)[6]，在D-氨基半乳糖胺誘導(dǎo)大鼠急性肝損傷模型中，茵陳蒿湯的水提物相比于醇提物可明顯降低甘油三酯（TG）及總膽紅素（TBil）活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)，醇提物在抗炎及抗氧化、降低丙二醛（MDA）含量效果顯著。黃敏賢等[7]發(fā)現(xiàn)，給藥期間此方能顯著增加酒精性誘導(dǎo)脂肪肝大鼠模型中的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量，病情得到一定緩解。另外，王永宏等[8]發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯呈劑量依賴性降低二甲基亞硝胺誘導(dǎo)大鼠肝纖維化血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）、血清Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)水平。也可防治四氯化碳(CCl4)所引起肝纖維化，降低白介素1β(IL—1β)基因表達(dá)，預(yù)防實(shí)質(zhì)細(xì)胞的減少及假小葉的成型[9]。

1.1.2 對(duì)Nrf2/ ARE 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用

閆廣利等[10]，通過比較單用茵陳蒿湯與聯(lián)合6,7-二甲氧基香豆素、京尼平苷、大黃酸對(duì)白酒—玉米油—吡唑和高脂飼料所誘導(dǎo)肝損傷模型大鼠的療效差異發(fā)現(xiàn)，兩者均能減少血清中ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）、TG、IV型膠原和肝中羥脯氨酸（HYP）、MDA、總膽汁酸（TBA）、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等含量（P＜0.01），其中在減少炎癥和干預(yù)實(shí)質(zhì)細(xì)胞作用以6,7-二甲氧基香豆素、京尼平苷與大黃酸間的不同配伍最為顯著。另外，單用苓桂術(shù)甘湯以及與茵陳蒿湯聯(lián)用均可刺激Nrf2/ ARE 信號(hào)通路活性使氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子Nrf2，人醌氧化還原酶1（NQO1），血紅素加氧酶1（HO-1）水平升高（P＜0.05，P＜0.01），并緩解由高脂飼料法建立NASH 模型大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)來降低肝組織炎性因子釋放[11]。黃運(yùn)德[12]發(fā)現(xiàn)在CCL4 誘導(dǎo)肝纖維化大鼠模型中，茵陳蒿湯可降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及轉(zhuǎn)化生長因子β 受體(TGFβR1) 的表達(dá)，其中血小板衍生生長因子PDGF-BB、β-PDGFR 和AST、ALT 的含量減少明顯（P＜0.05），并可通過影響PDGF-BB、β-PDGFR 介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)方式，抑制由CCl4 所引起的間質(zhì)細(xì)胞病變歷程[13]。

1.1.3 對(duì)凋亡因子影響

在白酒-玉米油-吡唑聯(lián)合小劑量CCl4 誘導(dǎo)酒精性肝纖維化模型中，李木松等[14]發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可下調(diào)大鼠肝臟組織中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)、半胱天冬酶-12 和半胱天冬酶-3 表達(dá)來發(fā)揮抗酒精性肝纖維化。另外，進(jìn)一步證實(shí)[15]，3.5g·kg-1 茵陳蒿湯持續(xù)干預(yù)70d 可顯著降低由乙醇灌胃誘導(dǎo)酒精性肝纖維化大鼠模型肝臟組織中的GRP78、真核起始因子2α（eIF2α）、Caspase-12mRNA 表達(dá)（P 均P＜0.05），并抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激因子Caspase-12 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡以達(dá)到保肝作用。馮雪姣[16]發(fā)現(xiàn)，12g(kg·d)-1 的茵陳蒿湯可通過上調(diào)肝卵圓細(xì)胞的表達(dá)，加快膠原蛋白淤積分解時(shí)速和肝星狀細(xì)胞衰亡速度，對(duì)膽汁淤積性肝纖維化患者療效顯著。

1.1.4 對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

腸道大約有500 種不同的細(xì)菌種類和1014 種細(xì)胞，為人類最大的器官之一，近年來相續(xù)證實(shí)腸道菌群對(duì)肝調(diào)節(jié)有一定作用[17-19]，其中李自輝等[20]人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)茵陳蒿湯干預(yù)NAFLD 模型，大鼠甘油磷脂代謝、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝作用加強(qiáng)，16 種菌屬有很大程度的回調(diào)，有益菌厚壁菌門、擬桿菌門等多樣性失調(diào)有所改善（P＜0.05）。

1.2 利膽作用

作為多藥耐藥相關(guān)蛋白家族的MRP2，其的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致化療藥物出現(xiàn)療效不佳的現(xiàn)狀。一項(xiàng)研究[21]發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可以通過加強(qiáng)膽囊收縮，調(diào)整MRP2-mRNA 表達(dá)，減少膽汁酸含量，通過減輕對(duì)組織細(xì)胞危害來改善梗阻性黃疸患者病情。茵陳蒿湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療腔鏡膽囊切除術(shù)后患者可以顯著降低血清淀粉酶含量和白細(xì)胞介素-8 (IL-8)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)[22]。也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，茵陳蒿湯可通過調(diào)節(jié)肝X 受體、膽固醇7-羥化酶（cyp7a1、cyp7b1）和hmgcr 途徑使LXR 和HMGCR mRNA 表達(dá)增加，減少了合成膽汁脂質(zhì)最主要BC從而緩解膽固醇結(jié)石患者病情，提示基于茵陳蒿湯具有促進(jìn)膽石溶解和減少膽石形成的功能可作為一種新的預(yù)防藥物[23]。12g·kg-1 茵陳蒿湯可顯著增加膽汁淤積大鼠UGT1A1、膽鹽輸出泵、MRP2、OATP1A4 的表達(dá)，其中，?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)移多肽（NTCP）、MDR1、BSEP、OCT1、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1A2（OATP1A2）等指標(biāo)也顯著升高（p＜0.01），還可通過調(diào)節(jié)Ⅱ期的主要代謝途徑代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制異硫氰酸萘酯含量增加[24]。

2 保護(hù)胰腺作用

既往研究表明茵陳蒿湯保護(hù)胰腺與調(diào)節(jié)胰酶異常激活、炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等有關(guān)[25-26]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯治療胰腺病變與促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制p62-keap1-Nrf2 信號(hào)通路有關(guān)。茵陳篙湯干預(yù)胰腺癌細(xì)胞株（panc-1 細(xì)胞）24-96h，并通過MTT 法與TUNEL 染色檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，凋亡基因Bax 蛋白與BAX mRNA 表達(dá)陽性率隨時(shí)間依賴性增加，但Bcl-2 蛋白表達(dá)呈現(xiàn)相反趨勢(shì)，其中20ug·mL 劑量對(duì)panc-1 細(xì)胞抑制作用最強(qiáng)[27]。朱天紅等[28]等發(fā)現(xiàn)，在5%?；悄懰徕c誘導(dǎo)SAP 模型大鼠中，茵陳蒿湯通過抑制p62-keap1-Nrf2 信號(hào)通路使降低細(xì)胞自噬p62、keap1 和Nrf2 蛋白表達(dá)與血清淀粉酶(AMY)、ALT、GOT、TNF-α 和IL-1β 等含量，進(jìn)而對(duì)胰腺起到保護(hù)作用。

3 抗炎作用

加味茵陳蒿湯可抑制濕熱哮喘模型大鼠IL-6/STAT3 信號(hào)通路調(diào)控Thl/Th2 因子使白細(xì)胞介素4，5，6（IL4，IL5，I L6）表達(dá) 下調(diào)(P＜0.05)，IL2，IFN-γ 表達(dá)上調(diào)(P＜0.05)，并改善Thl/Th2 因子進(jìn)而緩解氣管炎癥[29]。張鵬等[30]發(fā)現(xiàn)在OVA 與氫氧化鋁所造哮喘模型中，此方與布地奈德聯(lián)合可明顯減少肺間炎性細(xì)胞因子IL-2、IL-6、IFN-γ、趨化因子CCL21 等的表達(dá)。王海倫[31]發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯治療非酒精性脂肪性肝病患者能夠加速肝內(nèi)M2 巨噬細(xì)胞分化，降低炎性因子的表達(dá)水平。在治療老年急性梗阻性化腺性膽管炎實(shí)驗(yàn)中，陳漢廣[32]發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)能加速降低患者血清ALT、AST、TBIU、DBIL 的含量(P＜0.05)。另外，對(duì)慢性結(jié)石性膽囊炎患者持續(xù)干預(yù)15d 后，可加速患者的膽囊的收縮率（52.78±3.18%），降低AST 與ALT 含量顯著（P＜05），膽囊附近的平滑肌、神經(jīng)細(xì)胞、ICC 細(xì)胞的連接方式和結(jié)構(gòu)發(fā)生了一定的改變[33]。

4 其他作用

此外，茵陳蒿湯還對(duì)黃疸、降低溶血、降血脂、降血糖、減少血清膽紅素等作用顯著。劉天戟等[34]通過對(duì)高脂血癥患者的生化指標(biāo)，NO，脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV），動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）等分析發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯可顯著阻止內(nèi)膜極度氧化，促使膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)加速，減輕血管動(dòng)脈硬，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，在肝外膽管結(jié)扎法建立大鼠OJ 模型中，此方可使AST、ALB、TB、TBA 生化指標(biāo)顯著降低，MRP 在肝組織中的蛋白表達(dá)顯著升高[35]。發(fā)現(xiàn)孕前服用撒元紅等[36]可以降低血清免疫球蛋白G（IgG）抗A 或抗B 的血型抗體效價(jià)，降低流產(chǎn)率與ABO 溶血（P＜0.05），降低血清膽紅素濃度，減輕嬰兒黃疸癥狀。劉浩[37]通過檢測(cè)梗阻性黃疸模型大鼠血清生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組ALT、AST、TBIL、DBIL 含量顯著減少，轉(zhuǎn)錄激活因子6 (ATF6) 重組蛋白、GRP78 與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）在肝細(xì)胞蛋白表達(dá)均降低，認(rèn)為可能通過調(diào)節(jié)ATF6 層面表達(dá)相關(guān)，減輕ATF6 介導(dǎo)的ERS抑制肝細(xì)胞死亡。

5 小結(jié)與展望

茵陳蒿湯從創(chuàng)立以來就受歷代醫(yī)家廣泛應(yīng)用，具有保肝利膽、調(diào)節(jié)血脂、降血糖、保護(hù)胰腺組織、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，目前多集中在保肝利膽方面，臨床上常用于治療急性黃疸和急性肝損傷，在治療肝損傷、黃疸急性和保護(hù)胰腺方面具有較大的開發(fā)利用價(jià)值。研究表明茵陳蒿湯對(duì)降“三高”具有顯著效果，可以利用其優(yōu)勢(shì)探索一種新型的降 “三高”產(chǎn)品。此外茵陳蒿湯，在降低流產(chǎn)率與ABO 溶血方面的研究還處于初級(jí)間段，應(yīng)值得更進(jìn)一步的研究。茵陳蒿湯在治療過程中普遍存在作用時(shí)間長和高劑量問題，在安全性檢測(cè)方面存在缺陷，因此，后期對(duì)于茵陳蒿湯使用過程中劑量、療效及療程的相關(guān)性應(yīng)作更進(jìn)一步的研究，以確保復(fù)方應(yīng)用安全、有效。