醫(yī)用特種高分子聚醚醚酮植入體及其表面界面工程

毛譽蓉，孫佳敏，周 雄，廉曉克，楊為中，鄧 怡

（四川大學 1.化學工程學院; 2.生物醫(yī)學工程學院，成都 610065）

聚醚醚酮（PEEK）是聚芳醚酮（PAEK）家族的主要成員，廣泛應用于機械加工、電子制造和生物醫(yī)學等領域。1972年，英國科學家首次通過親核置換方法合成了PEEK[1]。20世紀90年代末，PEEK被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準為可植入生物材料[2]。此后，PEEK被廣泛應用于骨科、創(chuàng)傷、脊柱和牙科植入等領域。PEEK具有眾多優(yōu)異的特性，如無毒[3]、高機械強度[4]、耐腐蝕和耐高溫滅菌等性能[5]。然而，PEEK植入體表面光滑且疏水，呈現(xiàn)出生物惰性，可能導致骨整合不良，從而引起臨床植入失敗[6]。

PEEK是一種半結晶的線性多環(huán)芳香族熱塑性塑料，其芳香族分子骨架由芳環(huán)之間的酮和醚官能團相互連接[7]，結構式如圖1所示[8]。PEEK的拉伸模量、彎曲模量和壓縮模量分別約為3.8、3.6 GPa和2.8 GPa[9]。在室溫下，PEEK不溶于除濃硫酸（w=98%）外的所有常規(guī)溶劑[10]；在高溫下，PEEK保持穩(wěn)定，展現(xiàn)出抗化學腐蝕和輻射破壞的能力。PEEK的玻璃化轉變溫度約為143 ℃，而結晶熔融轉變發(fā)生在343 ℃左右，劑量為25～40 kGy的伽馬射線可用于臨床消毒空氣中的PEEK[2]。

圖1 PEEK的化學結構式[8]Fig.1 Chemical structure of PEEK[8]

1 PEEK在醫(yī)療領域的應用

骨科和牙科植入物被廣泛應用于與衰老、創(chuàng)傷、疾病、先天性異常和手術切除等相關的臨床領域。用于骨組織工程的傳統(tǒng)植入物通常由鈦（Ti）或其合金制成，因為它們具有良好的生物相容性、化學穩(wěn)定性和力學性能。然而，這些材料存在局限性，如有害金屬離子的釋放[11]、溶骨[12]、過敏原效應[13]和輻射不透明性[14]等。為了克服這些缺點，減少植入后的負面生物反應，PEEK和基于PEEK的化合物已成為Ti及其合金的可行替代品。

1.1 PEEK用于骨折治療

植入式生物材料很早就被應用于骨折治療。其中，金屬類材料是最早作為生物材料治療骨折的。Lambotte等[15]和Sherman等[16]分別在1909年和1912年改進了配方，提高了鋼板的耐腐蝕性，然而改性后的鋼板由于強度不足和應力屏蔽效應已被廢棄。PEEK及其改性材料作為生物活性材料具有良好的X射線透過性[17]，可用來作為骨植入物（圖2（a～c））。Von等[18]采用激光燒結技術將人成骨細胞接種到含有納米炭黑、β-磷酸三鈣（β-TCP）和生物活性玻璃的PEEK樣品上，發(fā)現(xiàn)激光燒結PEEK植入物的生物相容性優(yōu)異，能夠將生物惰性聚合物粉末與有利于體內骨形成的骨傳導性和生物活性材料混合，有望成為骨重建手術的骨替代物。Converse等[19]制備了羥基磷灰石（HA）晶須增強PEEK（PEKK）骨生長支架，并對其進行了表征，HA晶須嵌入支架內，形成了微尺度的表面形貌，有利于骨科植入物的固定，包括椎體間融合。Stanley等[20]測試了作為骨折固定裝置應用的碳纖維增強的聚砜、聚對苯二甲酸丁二醇酯和PEEK復合材料的彎曲和斷裂韌性性能，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過鹽水浸泡后，PEEK復合材料的力學性能沒有退化，其性能穩(wěn)定，不受預處理和熱成型的影響且與碳纖維結合良好。

PEEK主要可以用來進行膝關節(jié)和髖關節(jié)置換。作為置換關節(jié)的材料，PEEK的耐磨損性尤其重要[21,22]。Sharma等[23]采用靜壓法，利用未改性碳纖維和等離子體改性碳纖維（CF）制備了CF/PEEK復合材料。纖維表面改性使CF-PEEK復合材料的界面剪切強度（IFSS）提高了約22%，耐磨性提高了約26%。Wang等[24]對316L不銹鋼與PEEK、316L不銹鋼與碳纖維增強聚醚醚酮（CFR-PEEK）、9Cr18Mo高碳鉻不銹鋼與CFRPEEK在自然海水潤滑下的摩擦磨損性能進行了對比研究，發(fā)現(xiàn)在海水潤滑條件下，316L不銹鋼與CFRPEEK表現(xiàn)出最好的摩擦性能，且碳纖維的增加有利于提高其力學性能。

圖2 在大鼠尾椎骨中植入PEEK[16]：（a） 在尾椎骨上的空腔制備，（b） PEEK植入，（c） 植入后一個月的CT圖像；用于牙種植體的PEEK[45]：（d） PEEK基臺，（e） PEEK植入物；PEEK LT1修復眶顴上頜[45]：（f） CAD/CAM PEEK LT1眶顴上頜種植體，（g） 植入后PEEK種植體Fig.2 PEEK was implanted into the tail vertebrae of rats[16]: （a） preparation of the cavity on the tail vertebrae, （b） PEEK implantation, （c） CT images implanted one month after implantation; PEEK for tooth implants[45]: （d） PEEK abutment, （e） PEEK implant; PEEK LT1 was used to repair orbital zygomatic maxillary[45]: （f） CAD/CAM PEEK LT1 implant, （g） PEEK implant after implantation

1.2 PEEK用于脊柱創(chuàng)傷修復

腰椎后路椎間融合器融合術是治療退行性椎間盤疾病和脊柱不穩(wěn)引起的頑固性背痛的一種方法，椎間融合器用于穩(wěn)定腰椎或頸椎的前柱并促進融合[25]。在臨床上，鈦椎間融合器的融合率較高，應用廣泛。然而進行影像學融合測定是否可行卻成為問題。PEEK椎體間融合器能夠兼容X光拍照和核磁共振成像，并且彈性模量與人骨相似，可避免自體移植物的并發(fā)癥以及同種異體移植物的缺陷[25]。Senegas等[26]通過研究證實PEEK椎間非剛性穩(wěn)定系統(tǒng)對退行性不穩(wěn)定所致的腰痛有效。Cho等[27]探討了PEEK在頸椎融合器中的應用效果，發(fā)現(xiàn)PEEK椎間融合器融合牢固，頸椎前凸增加，椎間孔高度和橫截面積增大，使用這種支架幾乎沒有并發(fā)癥，而且該椎間融合器的功能和神經(jīng)系統(tǒng)的反饋結果都令人滿意，表明PEEK椎間融合器是頸椎間盤疾病患者自體髂骨移植融合的良好替代物。Mastronardi等[28]為了探討PEEK頸椎前路融合器（ACF）的安全性和有效性，初步觀察了36個連續(xù)病例，進行了至少12個月隨訪。3個月、6個月、1年的頸椎融合率分別為16.7%、61.1%、100%，大約97%的患者治愈良好，證實了PEEK對于ACF的安全性和有效性。Toth等[29]評價了一種用重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（rhBMP-2）填充的透明PEEK螺紋椎間融合器，發(fā)現(xiàn)在膠原海綿上填充rhBMP-2的PEEK中，影像學融合、脊柱水平生物力學剛度增加和組織學融合被證實，未觀察到設備退化或磨損碎片，在種植體周圍組織中只觀察到由少量巨噬細胞引起的輕度慢性炎癥。

1.3 PEEK用于牙體修復

由于PEEK的化學性質穩(wěn)定，可耐受大多數(shù)常規(guī)化學試劑，在牙體修復領域，基于PEEK的研究受到越來越多國內外科研工作者的關注[30]。多家公司推出新的用于牙齒置換的PEEK植入物（圖2（d，e））[45]。Stawarczyk等[31]利用PEEK制備出的種植體平均斷裂強度為1 383 N，遠大于前牙區(qū)種植體（300 N左右）及后牙區(qū)種植體（500～600 N）所需的承受強度[32]，說明PEEK滿足牙種植體的力學要求。Lee等[33]發(fā)現(xiàn)用玻璃纖維（GFR）增強的PEEK材料制作的種植體疲勞強度為310 N，滿足ISO 14 801—2003中對種植體的規(guī)定，且其彈性模量與人體皮質骨接近，是用于牙種植體的理想材料。何舒等[34]利用含氟納米羥基磷灰石（FHA）改性PEEK復合材料用于牙體修復材料，與HA/PEEK相比，F(xiàn)HA/PEEK表面的細菌黏附量降低，死菌數(shù)量明顯增多，證明該復合材料具有更優(yōu)異的抗菌效果。

由于PEEK材料較差的骨結合和骨誘導能力以及對輻射的不敏感性，使其難以在臨床上大規(guī)模應用。一種可能的解決方法是在PEEK表面形成鈦涂層。Cook等[35]研究了鈦涂層PEEK種植體在體內的骨接觸、孔隙度、骨生長和炎癥反應，發(fā)現(xiàn)鈦涂層植入物的骨整合效果更好。Han等[36]研究表明，利用電子束沉積在PEEK表面制備薄鈦層是增強種植體表面生物活性的一種有效方法。

在牙體修復領域，PEEK材料不僅替代牙齒的牙種植體，而且在修復牙冠之前用于形成牙齦的PEEK基臺，最近研究者提出了用于計算機輔助設計的PEEK/陶瓷牙冠[37]和可摘義齒[38]。

1.4 PEEK用于顱面部修復

顱腦損傷、顱內腫瘤等常常會導致顱骨缺損，需要進行顱骨重建手術。最初，研究人員使用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、硅橡膠等作為顱骨缺損修補材料。PMMA脆性大、抗沖擊性能差、生物相容性差且易老化[39]。硅橡膠不易塑形，固定欠牢靠，術后也有較高的積液發(fā)生率[39]。基于上述缺點，這兩種材料已經(jīng)被棄用。逐漸發(fā)展起來的是使用金屬如鈦及其合金等作為修補材料，然而，由于顱骨部位的特殊性，金屬很難達到要求的外形條件，不易與原部位完全一致[40]。作為一種人工合成的半晶聚合物，PEEK被引入顱骨修補領域。Michael等[41]將PEEK與預制工藝相結合，生產(chǎn)患者專用植入物（PSI），修復了4名病人的頜面部缺損，結果顯示所有患者術后均獲得良好的外觀和功能，無感染或擠壓等并發(fā)癥，表明PEEK植入物是一種可定制、容易操作、惰性、無孔的理想頜面重建異體材料。Marbacher等[42]用PEEK為基礎的PSI重建由顳部凹陷導致的缺損，包括軟組織增強，以保持正常的面部骨骼結構。該患者在多年前使用PMMA修復顳眶大血管瘤，然而出現(xiàn)了感染以及腦膜炎。他們利用計算機輔助設計和表面模擬技術，植入并采用PEEK重建的PSI，取得了良好的美容效果。術后的臨床過程在5年的隨訪期間狀況良好。Jalbert等[43]提供了一種簡單的一步法重建眼眶的方法，在切除的同時用PEEK特異性植入物進行初期重建。這種種植體的精確放置可實現(xiàn)計劃性切除并允許突眼矯正和軌道輪廓對稱，未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。Gerbino等[44]研究了13例使用PEEK為基礎的PSI修復顱面缺損的患者，其中8名患者使用定制的假體進行一次重建，5名患者接受延遲重建，結果顯示種植體外形及整體位置均令人滿意。隨著技術的發(fā)展，利用PEEK計算機輔助設計和制造的種植體修復顱面缺損是一種很有前途的新技術（圖2（f，g）），可以精確恢復復雜的顱面三維解剖結構[45]。Joseph等[46]討論了一個低分化的破壞性腫瘤手術切除案例，顱骨畸形被PEEK植入物替代，并輔以最先進的神經(jīng)導航技術，患者的外觀和臨床結果都很好。Camarini等[47]研究了一個額骨缺損重建的案例，其中PEEK作為聚合物材料成功合成PEEK-PSI，并顯示出良好的修補面部外觀和功能效果，成為顱面骨缺損重建的安全選擇。

1.5 PEEK用于醫(yī)療器械

PEEK是一種半結晶的熱塑性聚合物，抗蠕變性能較高，經(jīng)蒸汽、γ射線和環(huán)氧乙烷反復滅菌后仍能保持其力學強度，適合用作需反復殺菌的醫(yī)療器械。Steinberg等[48]以CFR-PEEK材料制備的脛骨釘、動態(tài)壓迫板、肱骨近端板、橈骨遠端游離板與市面上的裝置進行生物力學比較，CFR-PEEK復合材料沒有塑性變形，而只有彈性變形，因此彎曲試驗結果以板斷裂終止即為失效。根據(jù)CFR-PEEK板與鈦合金螺釘連接處產(chǎn)生的碎屑量來評估磨損性能。CFR-PEEK板的性能優(yōu)于鈦合金替代品，因為它產(chǎn)生的碎屑量明顯較少。Grapow等[49]研究了新的胸骨閉合系統(tǒng)在50位患者身上的應用。該系統(tǒng)采用PEEK材質連接鈍性不銹鋼針頭，可實現(xiàn)剛性固定，用于原發(fā)性胸骨閉合，且由于該裝置相對靈活和寬大，為植入物與骨提供了較大的接觸面積，降低了胸骨被切開的風險。

2 PEEK與組織的相互作用及缺陷

材料的表面特性決定了其界面上發(fā)生的相互作用[50]。對于PEEK植入物，關鍵的表面特性之一是生物相容性。之前的一項研究表明，PEEK對細菌和哺乳動物的細胞沒有細胞毒性或誘變作用[5]。此外，與鈦上的人牙齦成纖維細胞（HGFs）和成骨細胞相比，黏附在PEEK表面的HGFs和成骨細胞顯示出更高的增殖和生存能力，這表明PEEK與軟組織和硬組織都表現(xiàn)出優(yōu)秀的相容性[51]。Rivard等[52]向動物模型的椎管內注入了高濃度的PEEK顆粒，組織學分析顯示，在注射部位結締組織有正常的血管形成和顆粒黏附，硬腦膜及神經(jīng)根未見壞死或腫脹，這表明PEEK聚合物對脊髓無害。綜上所述，PEEK具有良好的生物安全性，即對機體組織具有較低毒性或無毒性。對于生物材料而言，除了對機體基本無毒性外，還需要與機體接觸過程中產(chǎn)生恰當且安全的生物學反應。

材料表面與生物組織接觸時，界面處首先會被水分子浸沒。因此，表面潤濕性在表面吸附蛋白質和細胞黏附中起著重要作用[53]。研究者發(fā)現(xiàn)，新骨形成與細胞行為（錨定、附著、黏附和擴散）密切相關，新骨形成和沉積需要植入體無毒且具有利于沉積的表面[54]。然而，PEEK具有非極性芳香主鏈，宏觀表現(xiàn)為表面疏水，水接觸角為80°～90°，限制了局部骨附著。當植入物的表面變得親水時，血漿蛋白和細胞更容易黏附在上面[55]。表面潤濕性與表面粗糙度（Ra）有關，Elawadly等[56]提出，當Ra值為1.7 μm時，PEEK基材料的水接觸角低于90°；而純PEEK的Ra值相對較高，不利于骨形成和沉積。因此，PEEK植入體與人體骨組織之間的骨結合能力較差，在一定程度上限制了其在硬組織修復與替換領域的應用[57，58]。PEEK另一個缺陷是生物活性較差且無明顯抗菌性，植入人體后易受細菌攻擊，限制其作為植入體材料的應用[59]。細菌在PEEK和磺化PEEK（SPEEK）表面的SEM圖像如圖3（a）所示。Webster等[60]比較了氮化硅（Si3N4）、PEEK和鈦（Ti）植入物的抗感染和骨整合性能，在細菌存在下，Si3N4、Ti和PEEK的新骨形成率分別為41%、26%和21%，在PEEK和Ti植入物周圍發(fā)現(xiàn)活菌，而在Si3N4附近沒有發(fā)現(xiàn)，這表明未經(jīng)處理的PEEK的抗菌性能和成骨性能均較差（如圖3（b））。

3 PEEK的混合改性

PEEK表面的疏水和生物惰性限制了其在生物醫(yī)學領域的應用，因此，研究人員通過表面改性的方法改善PEEK的性能?；旌细男允侵冈诓牧匣w中添加不同量的粉體、顆?；蚶w維以制備性能更好的復合材料的改性方法。常見的PEEK填充顆粒有HA、TiO2、β-TCP和玻璃纖維等。

圖3 （a） 細菌在PEEK和SPEEK表面的SEM圖像[59]；（b）細菌存在時，不同材料的植入體接種3個月后的新生骨組織生長情況[60]：（b1） PEEK，（b2） Si3N4（感染部位有25%的新骨生成），（b3） Ti，（b4） Si3N4；（c） HA/PEEK和（d） FGM植入物周圍新骨組織的組織學顯微圖[63]（感染部位有21%的新骨生成）；（e） PEEK/n-HA/CF三元復合生物材料的制備和表征示意圖[75]Fig.3 （a） SEM images of bacteria on PEEK and SPEEK surfaces[59]; （b） In the presence of bacteria, the growth of new bone tissue after 3 months of inoculation with implants of different materials[60]: （b1） PEEK, （b2） Si3N4（25% new bone at implant interface）, （b3） Ti,（b4） Si3N4（21% new bone at implant interface）； Histological micrographs of new bone tissue around （c） HA/PEEK and （d） FGM implants[63]; （e） Schematic diagram of preparation and characterization of PEEK/ n-HA /CF ternary biomaterial[75]

HA是人類骨組織的主要無機成分，在人體環(huán)境中可溶解后誘導新骨再生，通過HA填充改性的HA/PEEK具有良好的骨誘導性。Cheng等[61]制備了HA/PEEK復合材料，其彈性模量為3～30 GPa，與人體骨組織的彈性模量3.2～20 GPa非常接近；此外，HA/PEEK復合材料的生物活性與PEEK相比有了明顯提升。Yu等[62]將含有不同HA質量分數(shù)的PEEK復合材料放入模擬體液中，研究了HA/PEEK表面的生長動力學，結果顯示，HA/PEEK的生長速率隨著HA質量分數(shù)的增加而加快，說明其骨誘導性能逐漸增大。Ma等[63]通過熱壓縮法制備了不同HA質量分數(shù)的HA/PEEK復合材料，并將其植入大鼠骨組織中，發(fā)現(xiàn)HA質量分數(shù)最高的植入體與大鼠骨組織的結合效果最好，符合預期實驗結果，表明HA/PEEK的生物活性隨HA質量分數(shù)的增大而增強（如圖3（c, d））。

β-TCP具有優(yōu)異的生物相容性，不會在人體組織內誘發(fā)炎癥且沒有毒副作用，相比HA和TCP，β-TCP在人體內溶解度最高，其溶解會析出鈣和磷，為新骨的形成提供原料并促進骨組織再生。Petrovic等[64]對β-TCP改性的PEEK復合材料進行體外細胞增殖實驗，發(fā)現(xiàn)改性后材料的生物活性顯著提高。Von等[65]將β-TCP改性的PEEK復合材料植入豬顱骨，發(fā)現(xiàn)改性后的復合材料與骨組織界面的抗剪切力更大，表明復合材料比純PEEK擁有更好的骨組織整合能力。

二氧化鈦（TiO2）具有優(yōu)異的力學性能及很小的生物毒性，PEEK復合材料的力學性能和生物活性經(jīng)TiO2改性后會提高。Wu等[66]將納米TiO2改性后的PEEK復合材料與純PEEK材料進行實驗對比，結果表明改性后復合材料對小鼠胚胎成骨細胞前體細胞（MC3T3細胞）沒有毒性，且促進了細胞的增殖和黏附，體內實驗表明復合材料的骨整合能力更好，PEEK復合材料在骨組織界面形成更多的新骨。

目前，用于PEEK改性的纖維材料主要包括無機高分子纖維如玻璃纖維和CF等，纖維增強的PEEK復合材料具有更高的彈性模量、更低的密度及更好的耐疲勞性。Li等[67]比較了玻璃纖維增強的PEEK復合材料和純PEEK在室溫下的力學性能，發(fā)現(xiàn)復合材料的耐磨性能明顯提高，并且拉伸強度和彎曲強度也都得到了提高。Sumer等[68]也觀察到玻璃纖維增強的PEEK復合材料的耐磨性能優(yōu)于純PEEK材料的。Jockisch等[69]將CF增強的PEEK復合材料制備成骨折固定板植入比格犬股骨橫軸中段截骨，該CF/PEEK固定板能有效促進骨折愈合。Godara等[5]對CF增強的PEEK復合材料進行蒸汽滅菌和輻射滅菌處理后，復合材料的彈性模量、硬度和摩擦系數(shù)都沒有顯著變化，說明CF/PEEK復合材料有良好的生物力學性能。Utzschneider等[70]將CF/PEEK復合材料顆粒注入小鼠膝關節(jié)，與對照組動物相比，注射CF/PEEK顆粒的小鼠顯示出增強的白細胞-內皮細胞相互作用和更高的組織學評分，表明CF/PEEK具有良好的生物安全性。

相比于二元混合改性方法，多元混合改性可以更好地提高PEEK的性能。Liu等[71]對PEEK/HA/CF復合材料進行體外細胞共培養(yǎng)，結果表明PEEK/HA/CF復合材料對MC3T3細胞不具有毒性，與鈦合金相比具有更好的生物相容性。Han等[72]在PEEK中加入了碳納米管和生物活性玻璃，該復合材料比純PEEK具有更好的生物活性。Feng等[73]通過添加CF增強PEEK/HA材料的力學強度，通過調整HA和CF的質量比，制備出了具有一定力學強度和彈性模量且生物活性良好的PEEK/HA/CF復合材料。

4 PEEK的表面改性

PEEK作為生物醫(yī)用領域一種極具優(yōu)勢的材料，具有良好的耐腐蝕、X射線透過性和力學性能，其剛度接近于天然骨，可以有效防止應力屏蔽[74]。表面改性能夠在維持力學性能的前提下，克服PEEK的生物惰性缺陷。通過表面改性可提高PEEK材料的生物相容、骨整合、抗菌、促血管化、抗腫瘤、免疫調控和多重調控性能等。

4.1 提高PEEK的生物相容性和骨整合性能

改變PEEK材料表面的粗糙度可以影響蛋白質的吸附、細胞黏附和分化，從而提高PEEK的骨整合性能。Deng等[75]制備了表面粗糙度可變的CFR-PEEK-納米羥基磷灰石復合材料（PEEK/n-HA/CF）（如圖3（e）），研究表面粗糙度對人成骨肉瘤細胞（MG-63細胞）體外細胞反應和體內骨整合的影響。結果表明，隨著復合材料表面粗糙度的增加，復合材料的親水性和表面鈣離子含量都有明顯提高。

創(chuàng)造多孔表面可以模仿天然小梁骨結構，改善骨整合性能。孔隙的存在增大了PEEK的比表面積，為細胞提供了更多的黏附和生長場所[76]。許多表面改性技術已被用于在金屬植入物上制造多孔結構，包括噴砂[77]、陽極氧化[78]、酸蝕[77]和堿處理[77]。Zhao等[79]通過磺化在PEEK上制備出具有生物官能團的三維多孔納米結構網(wǎng)絡。經(jīng)過丙酮漂洗的SPEEK在體外誘導成骨前細胞功能，包括初始細胞黏附、增殖和成骨分化，顯著增強體內骨整合、骨種植體結合強度和磷灰石形成能力。Ding等[53]定量研究了不同體積比的硝酸和濃硫酸混合液對PEEK表面形貌的影響，得到了一種能形成多級多孔結構的最佳混合酸。在此基礎上，進行了乙二胺的化學接枝反應，實現(xiàn)了PEEK表面的胺化反應。結果表明，表面結構和化學狀態(tài)雙重修飾下的PEEK不僅具有抗菌活性，而且具有良好的親水性、細胞相容性和生物活性，有利于提高PEEK的骨整合能力。韓航等[80]采用飛秒激光在聚醚醚酮/介孔硅酸鈣鎂復合材料表面構建了不同寬度（20、40 μm和60 μm）的周期性微溝槽，考察了微溝槽寬度對大鼠骨髓間充質干細胞黏附、增殖與分化的影響。結果表明，不同寬度的周期性微溝槽可以調控細胞的響應行為。

另一種提高骨整合性能的方法是在PEEK表面沉積活性材料。Wu等[81]利用PEEK聚合物和n-TiO2的獨特性能，制備了n-TiO2/PEEK納米復合材料。生物活性評價表明成骨細胞的假足更傾向于錨定于表面存在n-TiO2的區(qū)域。本課題組[82]為提高生物活性和成骨性能，制備了三維多孔聚醚酮基質，并通過水熱法在Sr（OH）2溶液中將其與鍶（Sr）結合。體外實驗表明，隨著Sr的協(xié)同調節(jié)，MC3T3的細胞增殖和分化作用顯著增強。Zhang等[83]將摻鋰二氧化硅納米球（LSNs）和聚多巴胺（PDA）生物活性復合材料涂覆在PEEK表面（LPPK），與PDA包被的PEEK（PPK）和PEEK相比，LPPK在模擬體液中顯著促進磷灰石礦化，證明其生物活性得到提高，且LPPK對大鼠骨髓基質細胞反應有明顯的刺激作用并顯著促進體內骨組織的反應。Ling等[84]提出了一種簡單易行的利用π-π堆積作用制備氧化石墨烯（GO）改性SPEEK的方法，與PEEK和SPEEK組相比，GO-SPEEK基質能顯著促進MG-63細胞的增殖和成骨分化。

4.2 提高PEEK的抗菌性能

造成植入體失敗的主要原因是其周圍炎癥造成的骨吸收[85]，這與其表面形成的細菌生物膜密切相關，生物膜會降低植入體的表面生物相容性[86]。理想的種植體材料不僅要具有良好的力學性能、成骨性能，還應具有良好的抗菌能力。李振光等[87]在CF/PEEK復合材料中加入石墨烯改性，提高了復合材料的耐磨損性能、導熱性能及對金黃色葡萄球和綠膿桿菌的抗菌效果。劉秀菊等[88]利用低溫磁控濺射技術在PEEK表面制備了納米銀涂層，Ag-PEEK材料對變形鏈球菌、金黃色葡萄球菌均有優(yōu)異的殺傷效果。王勇等[89]在PEEK表面利用聚多巴胺的黏附效果制備了銀納米粒子涂層，并證明該復合材料對金黃色葡萄球菌有良好的殺傷作用。Giuseppe等[90]利用熔融共混將3種Si3N4粒子（β-Si3N4，α- Si3N4，β-SiYAlON）添加到PEEK中，這3種材料均能有效殺傷金黃色葡萄球菌（如圖4（a, b））。本課題組[91]制備了含有納米銀粒子的3D打印PEEK支架（3D PEEK/Ag），發(fā)現(xiàn)3D PEEK/Ag對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均有接觸殺菌和釋放殺菌作用，3D PEEK/Ag比純PEEK擁有更好的成骨性能。

4.3 提高PEEK的血管生成能力

良好的血液供應和血管生成能力對骨再生至關重要，但PEEK缺乏血管生成能力，這使得PEEK植入物的成骨困難，阻礙了PEEK在骨科領域的廣泛應用。Dai等[92]采用懸浮涂布和熔融結合的方法制備了氮化硅涂層的PPK（CSNPPK）。在兔股骨髁狀突缺損模型中，顯微電子計算機斷層掃描（micro-CT）和組織學及力學評價結果顯示，CSNPPK在體內新生血管和骨組織的生長明顯大于PPK。表明CSNPPK具有良好的生物相容性、成骨活性和血管化特性（如圖4（c））。Chubrik等[93]以大腸桿菌來源的rhBMP-2和促紅細胞生成素（EPO）為載體，構建了高孔PEEK和PEEK/HA仿生支架，將rhBMP-2和EPO加載到這兩種類型的植入物中，可在18～42 d促進小鼠顱骨缺損模型的新生骨和血管生成，證明該復合材料具有良好的力學性能及骨誘導和血管生成特性。

血管再生受人體自分泌生長因子（如血管內皮生長因子（VEGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）等）的調節(jié)。然而，這些生長因子由于半衰期短和蛋白質結構復雜，在體內容易降解和失活[94,95]。一些過渡金屬離子（V3+、Cr3+、Co2+、Ni2+、Cu2+）能夠通過創(chuàng)造細胞內缺氧模擬微環(huán)境來促進血管再生。缺氧模擬微環(huán)境隨后誘導血管細胞分泌血管內皮生長因子，最終導致血管再生。本課題組[96]在上述基礎上開發(fā)了一種多功能微/納米結構（SPEEK-Ni-HA），在PEEK植入物上添加HA納米花和氫氧化鎳（Ni（OH）2）納米顆粒來促進血管再生，結果表明Ni2+的合理釋放對人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的遷移、成管和血管生成基因的表達有明顯的促進作用（如圖4（d～h））。

圖4 S3N4單片、PEEK和PEEK-matrix復合材料的抗菌試驗結果：（a） 通過計數(shù)細菌數(shù)量，（b） 測量染色細菌的吸光度[90]；（c） 納米S3N4、致密PEEK（DPK）、多孔PEEK（PPK）和S3N4涂層多孔PEEK（CSNPPK）植入28 d和56 d后的組織學H&E染色[92]；（d）在不同處理的SPEEK樣品上培養(yǎng)1 d后MC3T3-E1細胞的SEM形態(tài)；（e） 第1 d，用FITC-鬼筆環(huán)肽（綠色）和用DAPI（藍色）染色的相應細胞骨架和細胞核；（f） MC3T3-E1細胞在不同樣品上的細胞活性；（g） 培養(yǎng)7 d和14 d后，MC3T3-E1細胞的ALP活性；（h） 制備HA/Ni元素修飾的PEEK植入物及其雙重生物學功能：成骨和血管生成的制備步驟示意圖[96]Fig.4 Antibacterial test results of S3N4 single tablet, PEEK and PEEK-matrix composites :（a） count the number of bacteria, （b） measure the absorbance of stained bacteria[90]; （c） Histological H&E staining of nanoparticle S3N4, dense PEEK（DPK）, porous PEEK（PPK）, and S3N4 coated porous PEEK（CSNPPK） at 28 d and 56 d after implantation[92]; （d） SEM morphology of MC3T3-E1 cells cultured on SPEEK samples of different treatments for 1 d; （e） On day 1, the corresponding cytoskeleton and nucleus were stained with FITCghostpen cyclic peptide （green） and DAPI （blue）; （f） Cell activity of MC3T3-E1 cells in different samples; （g） ALP activity of MC3T3-E1 cells cultured for 7 d and 14 d; （h） Preparation of HA/Ni modified PEEK implant and its dual biological functions:schematic diagram of preparation steps for osteogenesis and angiogenesis[96]

4.4 提高PEEK的抗腫瘤能力

骨骼是多種腫瘤轉移的常見部位。放射療法是肌肉、骨骼腫瘤學中的重要方法，尤其是在涉及多個或溶骨性病變時。通常需要使用植入物進行手術穩(wěn)定。然而，金屬植入物不僅影響后續(xù)基于CT的放射治療規(guī)劃，還會因反向散射和劑量意外增加而影響周圍的組織。由碳纖維增強的PEEK（CF/PEEK）組成的射線可透植入物有助于輔助放射治療和骨病變的后續(xù)成像。Peng等[97]進行了CF/PEEK植入物的光束衰減研究。與由鈦組成的椎弓根螺釘相比，CF/PEEK椎弓根螺釘不會造成反向散射效應，并且劑量衰減最小。在鈦螺釘中，由于反向散射而使鄰近組織的最大過量劑量占10%，而CF/PEEK螺釘根本沒有顯示反向散射作用。Cofano等[98]研究表明CFR-PEEK植入物已被開發(fā)用于脊柱固定，該系統(tǒng)具有影像上的偽影較少、有可能提高放療的質量、減少對鄰近組織的散射效應等優(yōu)點。Ouyang等[99]構建了PEEK表面和pH敏感聚合物殼聚糖表面三維多孔結構，在聚醚殼聚糖的三維多孔表面上可以實現(xiàn)阿霉素的智能釋放。通過殼聚糖修飾將阿霉素智能釋放到三維多孔表面，為PEEK在骨惡性腫瘤、骨缺損修復載藥平臺上的應用奠定了基礎。

4.5 提高PEEK的免疫調控能力

“骨免疫學”的出現(xiàn)和發(fā)展表明免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系[100]。由于骨骼中的免疫細胞與骨骼系統(tǒng)共同擁有一系列信號分子、細胞因子和受體，免疫反應在極大程度上影響骨的重塑和吸收[101]。然而PEEK本身的免疫調控功能較差，可以通過調整孔隙率、表面納米結構、負載活性納米顆粒（Sr2+、Zn2+和Cu2+）和其他生物分子等來調節(jié)巨噬細胞表型，預防骨組織整合不足和種植體相關感染。Yang等[102]探討了納米羥基磷灰石/PEEK（n-HA/PEEK）涂層噴砂、大顆粒和酸蝕植入物對周圍骨整合和炎癥反應的影響，發(fā)現(xiàn)SLA與n-HA/PEEK種植體可促進骨整合，減輕種植體周圍炎癥反應。

免疫細胞釋放的細胞因子被認為是誘導骨組織再生的重要因素。Liu等[103]通過在SPEEK上包鋅和培養(yǎng)巨噬細胞來研究鋅對骨免疫的調節(jié)作用，結果表明，鋅涂層SPEEK的微環(huán)境可調節(jié)非活化巨噬細胞極化至抗炎表型，并誘導其分泌抗炎和成骨細胞因子，骨髓基質細胞（BMSCs）的成骨分化能力得到增強，從而改善了鍍鋅SPEEK與骨組織之間的骨整合。Liu等[104]通過磺化技術在PEEK生物材料表面制備了一種用于捕獲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的多孔微結構，然后使用定制的磁控濺射技術將能夠殺死捕獲MRSA的銅納米粒子固定在SPEEK表面。體外抗菌和免疫學實驗表明，銅摻雜的SPEEK可以通過“陷阱殺滅”和“接觸殺滅”相結合的方式對MRSA產(chǎn)生理想的殺菌效果，在含銅SPEEK上培養(yǎng)的巨噬細胞可被激活并極化為抗炎表型，同時提高MRSA的吞噬能力。

在不同環(huán)境中調節(jié)免疫細胞的功能對于通過免疫調節(jié)來控制感染和骨整合至關重要。Yang等[105]將腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)物丁酸鈉負載到三維多孔SPEEK上，以調節(jié)不同環(huán)境下細胞的免疫應答。結果表明含丁酸鈉的SPEEK具有良好的抗感染能力，并能在體內誘導種植體周圍形成新骨。原因在于含丁酸鈉的SPEEK可使巨噬細胞極化至替代性活化的巨噬細胞（M2型），隨后刺激抗炎細胞因子的分泌，有利于植入物相關感染階段的殺菌活性和組織修復階段的骨再生。

4.6 提高PEEK的多重調控能力

PEEK多用作骨植入體，需同時兼具抗感染、骨修復、血管再生等功能。Ekambaram等[106]設計的SPEEK納米纖維支架表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌效果。Yu等[107]制備了碳纖維增強PEEK（CPEEK）復合材料，并對其進行了氨基改性等離子體增強化學氣相沉積表面修飾技術，氨基修飾后的CPEEK其生物活性和成骨能力都有不同程度增強，是種植體的一種優(yōu)異候選材料（如圖5（a））。本課題組[108]在SPEEK表面通過逐層自組裝技術制得了Ag/Zn-SPEEK復合材料，與SPEEK相比，Ag/Zn-SPEEK復合材料可增強生物相容性（細胞活力、擴散和增殖），并加速骨分化和成熟（堿性磷酸酶活性（ALP）產(chǎn)生以及成骨相關的基因表達）。本課題組[109]以此為基礎開發(fā)了一種新型的磷灰石和Ag+共修飾的3D打印PEEK（3P-AP-Ag），3P-AP-Ag支架具有出色的抗菌能力，并能促進MC3T3-E1細胞繁殖，有良好生物相容性和突出的成骨潛能，且體內評價表明，銀/磷灰石共修飾的生物支架具有吸引人的體內抗菌功效以及出色的骨向內生長和骨整合（如圖5（b～e））。此外，本課題組[110]還在SPEEK表面創(chuàng)建了一種由氧化石墨烯納米片、PDA納米層和脂聯(lián)素（APN）蛋白組成光響應性和促骨性涂層，擁有該涂層的的樣品與SPEEK/GO和SPEEK/APN相比表現(xiàn)出優(yōu)異的細胞相容性和體外成骨性。

圖5 （a） 氨基改性的CPEEK提高成骨活性示意圖[107]；（b） 多功能GO/APN/SPEEK的制備示意圖；不同處理的3D PEEK支架的抗菌活性：（c） 殺菌曲線，（d） 再涂平板，（e） SEM檢測（3P-AP-Ag涂層處理后的支架抗菌性能最好）[109]Fig.5 （a） Amino modified CPEEK to improve osteogenic activity diagram[107]; （b） Schematic diagram of the preparation of multifunctional GO/APN/SPEEK; Antibacterial activity of 3D PEEK scaffolds treated with different treatments: （c） bactericidal curves, （d） recoated plate, （e） SEM detection （the scaffold treated with 3P-AP-Ag coating had the best antibacterial performance）[109]

5 結 論

經(jīng)過幾十年的探索，PEEK基材料憑借其優(yōu)越的性能吸引了眾多研究者的目光，并在生物醫(yī)用領域得到了廣泛研究，其近似人體天然骨的彈性模量及良好的生物相容性和物理化學穩(wěn)定性令PEEK基材料具有潛在的骨缺損修復前景。為了使其更好地應用于外科臨床應用，研究者采取了混合改性以及表面改性兩種不同的策略，使所獲得的PEEK基材料具有更好的生物相容、骨整合、抗菌、促血管化、抗腫瘤、免疫調控和多重調控等性能。未來的研究重點聚焦于進一步研究PEEK基材料在人體或接近人體等復雜生理環(huán)境下的綜合性能，積極開拓其在生物醫(yī)用領域的其他應用，為今后制造多功能植入體提供新思路。