基因編輯：潘多拉的魔盒

伊麗莎白·科爾伯特 邢瑋

“ 飛入尋常百姓家”的基因?qū)嶒?yàn)?

北歐神話中，奧丁是眾神之王。他以一只眼睛為代價(jià)，換取了無上的智慧。他神通廣大，從喚醒死者到平息風(fēng)暴，從治療疾病到奪走敵人的光明，無所不能。他時(shí)常會(huì)幻化成動(dòng)物。有一次，他變成了蛇，獲得了寫詩的靈感。后來，他在不經(jīng)意間，又將這一靈感傳給了人類。

加州奧克蘭市的奧丁公司專門銷售基因編輯工具。創(chuàng)始人喬賽亞·贊內(nèi)爾在基因編輯界頗有名氣，主要是因?yàn)樗矚g做一些博眼球的事情，比如以自己的皮膚為原材料，制造熒光蛋白質(zhì)。還有一次，他為了變強(qiáng)壯，不惜抑制自己身上的一種基因，但并未成功。贊內(nèi)爾自稱是基因設(shè)計(jì)師。他的目標(biāo)是為大眾提供改變生命的工具。

奧丁公司推出了許多產(chǎn)品，從4美元的酒杯到近2000美元的工具包，應(yīng)有盡有。最貴的工具包里有離心機(jī)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)和凝膠電泳儀。我挑選了一款名為“細(xì)菌CRISPR和熒光酵母組合工具包”的中等價(jià)位產(chǎn)品。付款后，我收到了一個(gè)大紙箱，上面印有公司的標(biāo)志：一個(gè)由雙螺旋組成的圓圈，圓圈中間是一棵盤根錯(cuò)節(jié)的樹。這棵樹八成是北歐神話中支撐宇宙的世界樹。紙箱里的微量吸管、皮氏培養(yǎng)皿、一次性手套、大腸桿菌試劑瓶等工具，足以讓我改變大腸桿菌的基因組。

基因工程早已不是什么新鮮事物了。1973年，首個(gè)轉(zhuǎn)基因細(xì)菌問世。隔年出現(xiàn)了首只轉(zhuǎn)基因老鼠。1983年則有了轉(zhuǎn)基因煙草。1994年，一款名為“莎弗番茄”的轉(zhuǎn)基因番茄開始在市場銷售，但卻遭遇滑鐵盧，幾年后就停產(chǎn)了。轉(zhuǎn)基因玉米和大豆也差不多在同一時(shí)間問世，如今已經(jīng)變得相當(dāng)普遍。

近十年，基因工程有了不小的發(fā)展，這都得益于CRISPR（成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列）技術(shù)。從細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)這一寶藏后，科研人員調(diào)整基因的難度一下子降低了許多。他們可以借助CRISPR，剪切一段基因，讓原先的基因序列失效，或用一段新的基因替換原先的基因。

CRISPR為研究提供了無限可能。生物學(xué)家借此技術(shù)，創(chuàng)造了沒有嗅覺的老鼠、超級(jí)強(qiáng)壯的比格獵犬、對(duì)豬瘟免疫的豬、有睡眠障礙的獼猴、不含咖啡因的咖啡豆、無法產(chǎn)卵的鮭魚和不會(huì)長胖的豬。兩年前，中國科學(xué)家賀建奎基因編輯了一對(duì)孿生女嬰，這是全世界首例對(duì)人類進(jìn)行的基因編輯實(shí)驗(yàn)。他稱自己調(diào)整了這兩名女嬰的基因，二人因此對(duì)艾滋病免疫。不過，她們是否真的對(duì)艾滋病免疫，還是未知數(shù)。賀建奎因基因編輯嬰兒，被開除教職，獲有期徒刑三年。

根據(jù)奧丁公司的實(shí)驗(yàn)指南，我用一周的時(shí)間創(chuàng)造了新的微生物。在培育了一培養(yǎng)皿的大腸桿菌后，我將試劑瓶里的各種蛋白質(zhì)和DNA倒入培養(yǎng)皿，成功地將大腸桿菌基因組中的腺嘌呤置換為了胞嘧啶。此番調(diào)整后，培養(yǎng)皿里的大腸桿菌就不會(huì)再怕鏈霉素這種抗生素了。這聽上去有些瘆人，但我還是獲得了不小的成就感。下一步，我該做工具包的第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)了：將水母的基因插入酵母的基因組，讓酵母發(fā)光。

CRISPR技術(shù)可以幫助我們剪切一段基因，讓原先的基因序列失效，或用一段新的基因替換原先的基因。

體型增大、無法產(chǎn)卵的鮭魚（上）

不長角的牛（右）

對(duì)豬瘟免疫的豬

超級(jí)強(qiáng)壯的比格獵犬（左）

開花更快、果實(shí)更大的地櫻桃（右）

泛濫成災(zāi)的甘蔗蟾蜍

位于吉朗市的澳大利亞疾病預(yù)防中心是世界頂尖的生物安全實(shí)驗(yàn)室。防控中心有兩層大門，第二層門異常堅(jiān)固，足以預(yù)防卡車炸彈襲擊。此外，防控中心內(nèi)部有520扇氣閘門。根據(jù)實(shí)驗(yàn)功能，實(shí)驗(yàn)室被分為四個(gè)安全等級(jí)，數(shù)字越高，安全等級(jí)越高。工作人員開玩笑說：“要是世界被僵尸占領(lǐng)了，躲到這里最安全。”

防控中心的四級(jí)實(shí)驗(yàn)室有一些試劑瓶，里面裝著世界上最難纏的動(dòng)物源病原體，其中包括埃博拉病毒。工作人員進(jìn)入四級(jí)實(shí)驗(yàn)室，不得穿自己的衣物，并且出來后，至少要沖三分鐘的澡，才能回家。至于防控中心的動(dòng)物，這輩子也無法走出大門。工作人員說：“它們走出這里的唯一方式，就是被焚化爐燒成灰以后運(yùn)出去?！?/p>

防控中心正在開展一項(xiàng)甘蔗蟾蜍——地球上體型最大的蟾蜍——的基因編輯實(shí)驗(yàn)。人們當(dāng)初將它引入澳大利亞，主要是為了對(duì)付害蟲，但沒過多久，甘蔗蟾蜍就泛濫成災(zāi)，引發(fā)了生態(tài)災(zāi)難。防控中心的研究員希望借助CRISPR技術(shù)，解決這一難題。

分子生物學(xué)家馬克·蒂澤德是甘蔗蟾蜍基因編輯項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，在研究兩棲動(dòng)物以前主研家禽。幾年前，他和中心的幾位同事將水母的基因植入母雞。在紫外線燈的照射下，獲此基因的母雞會(huì)發(fā)出詭異的光芒。接著，蒂澤德調(diào)整操作方法，確保這一熒光基因只能傳給雄性后代。如此一來，母雞下的蛋還未孵化，就可以借紫外線燈判斷小雞的性別。蒂澤德知道很多人對(duì)這樣的實(shí)驗(yàn)犯怵，更別說吃基因改造過的動(dòng)物了。小朋友看到發(fā)光的母雞，倒是覺得非常有趣。有的還說：“太酷了吧！我要是吃了這只雞，是不是也可以發(fā)光？”蒂澤德回答：“你肯定沒少吃雞肉吧？但你也沒長雞毛啊！”

蒂澤德說：“在澳大利亞，桉樹、考拉、笑翠鳥等動(dòng)植物的基因組一直在相互影響。突然，甘蔗蟾蜍來了。這一全新的基因組一聲招呼也不打，就摻和到了原先的這些基因組中間，給不少基因組帶來了滅頂之災(zāi)。大眾并未意識(shí)到，我們的環(huán)境在基因?qū)用嬉呀?jīng)發(fā)生了巨變?！蓖鈦砦锓N會(huì)帶來全新的基因組，而基因工程師調(diào)整的只是小段的基因。

甘蔗蟾蜍的個(gè)頭很大，美國地質(zhì)勘探局稱，“行人常將路邊的甘蔗蟾蜍錯(cuò)認(rèn)為大石頭。”大的甘蔗蟾蜍，長度可達(dá)38厘米，重量可達(dá)5.5斤，和胖乎乎的奇瓦瓦犬不相上下。這種蟾蜍基本上什么都吃，老鼠、狗糧甚至同類，它們都會(huì)毫不猶豫地塞進(jìn)口中，只要嘴巴裝得下。

澳大利亞昆士蘭北部種植的重要外來經(jīng)濟(jì)作物甘蔗深受甲蟲之苦，當(dāng)?shù)厝讼虢梵蛤艹艏紫x。于是，102只甘蔗蟾蜍——這一源自南美洲、中美洲，以及得克薩斯州最南端的物種——幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，終于在1935年登上了一艘駛往澳大利亞的汽輪。其中，101只活了下來，被送到了當(dāng)?shù)氐囊患覍?shí)驗(yàn)基地。不到一年的時(shí)間，它們的產(chǎn)卵數(shù)量就超過了1500萬。之后，基地將孵化出的小蟾蜍送往當(dāng)?shù)氐某靥梁秃恿鳌?/p>

甘蔗蟾蜍并沒有幫助當(dāng)?shù)厝私鉀Q甲蟲。它們的身子跟石塊一樣笨重，要想蹦起來抓甘蔗上面的甲蟲太難了，但它們并沒有餓肚子。這片土地根本不缺吃的。甘蔗蟾蜍一邊吃，一邊大量繁衍后代，以昆士蘭海岸為根據(jù)地，同時(shí)向北部的約克角半島和南部的新南威爾士州進(jìn)發(fā)。上世紀(jì)80年代，甘蔗蟾蜍侵入了澳大利亞的北部地區(qū)。2005年，達(dá)爾文市附近的米德爾波特也出現(xiàn)了它們的身影。

甘蔗蟾蜍擴(kuò)張版圖的過程中，有一件耐人尋味的事情。初期，甘蔗蟾蜍擴(kuò)張的速度為每年9.6公里，但后來提升到了每年19.3公里，在到達(dá)米德爾波特以后，更是提升至每年48.2公里?？蒲腥藛T最終在“前線”找到了答案，那里的甘蔗蟾蜍，腿比昆士蘭的長許多，并且這一特性是可以遺傳的。

人們厭惡這種蟾蜍，與它們又大又丑脫不了干系，但它們還有一個(gè)更令人討厭的特點(diǎn)：有毒。甘蔗蟾蜍受到威脅后，會(huì)釋放有毒的乳白色液體。狗常常會(huì)中這種毒，癥狀從口吐白沫到心臟停搏，都有可能。有人甚至糊涂到拿甘蔗蟾蜍當(dāng)食物。

澳大利亞本身沒有蟾蜍，更別提有毒的蟾蜍了。因此，當(dāng)?shù)氐奈锓N根本沒有對(duì)付這一外來物種的本領(lǐng)。甘蔗蟾蜍的故事與亞洲鯉魚的故事如出一轍，又或者說，恰好相反。亞洲鯉魚嚴(yán)重危害了美國的生態(tài)環(huán)境，主要是因?yàn)闆]有動(dòng)物吃它們;甘蔗蟾蜍把澳大利亞弄得天翻地覆，則主要是因?yàn)樵S多動(dòng)物會(huì)無所顧忌地吃它們。澳大利亞的不少物種數(shù)量銳減，就是因?yàn)樗鼈兂愿收狍蛤?，其中就包括淡水鱷、黃斑巨蜥、藍(lán)舌蜥蜴、澳洲水蜥蜴、南部棘蛇、棕伊澳蛇和北部袋鼬。

澳大利亞人為了控制甘蔗蟾蜍的數(shù)量，高明的、不高明的辦法都用上了。“蟾蜍終結(jié)者”是一種專門針對(duì)甘蔗蟾蜍研發(fā)的陷阱，上面裝有便攜式揚(yáng)聲器，會(huì)播放蟾蜍的叫聲。昆士蘭大學(xué)研發(fā)了一種誘餌，甘蔗蟾蜍的蝌蚪一旦上鉤，就會(huì)丟掉小命。民眾則會(huì)用氣槍射擊甘蔗蟾蜍，或者專門開車從它們身上碾過去。

用基因編輯技術(shù)對(duì)付外來物種

有一次蒂澤德參加會(huì)議，旁邊剛好坐了一位兩棲動(dòng)物專家。這位專家提到了可恨的甘蔗蟾蜍。蒂澤德回憶道：“打那時(shí)起，我就開始思考了。蟾蜍毒素是由代謝途徑產(chǎn)生的，也就是酶，而酶的特性是由基因編碼決定的。這樣一想，問題就簡單多了。我們要是能破壞毒素對(duì)應(yīng)的基因，或許就能解決這一難題?！?/p>

此前，沒有人基因編輯過甘蔗蟾蜍。防控中心的博士后凱特琳·庫珀是“第一個(gè)吃螃蟹的人”。她把甘蔗蟾蜍的卵子清洗干凈，隨后將極細(xì)的吸量管刺入卵子，速度要快，否則細(xì)胞一旦分裂，就前功盡棄。接下來，庫珀試圖破壞蟾蜍的毒素基因。她利用CRISPR技術(shù)，剪去了卵子中對(duì)應(yīng)蟾蜍毒素的水解酶基因。蟾蜍孵化出來以后，毒性確實(shí)有所降低。庫珀還跟我提到，甘蔗蟾蜍的卵子外有一層凝膠外衣，她要是能對(duì)凝膠外衣的基因動(dòng)一些手腳，或許能讓卵子無法受精。

我們?cè)趯W(xué)校里學(xué)到的基因遺傳知識(shí)，有點(diǎn)像擲骰子。一個(gè)人從媽媽那里繼承了A，從爸爸那里繼承了A的等位基因A1。他的后代擁有A還是A1，概率均等。但實(shí)際上，概率在很多情況下都不均等，有的基因就是比別的基因強(qiáng)勢(shì)。生物學(xué)家稱這種現(xiàn)象為“基因驅(qū)動(dòng)”。許多物種都擁有強(qiáng)勢(shì)基因，蚊子、旅鼠和面粉甲蟲就屬此類。最霸道的基因往往很難察覺，因?yàn)樘娲芬呀?jīng)被它們淘汰了。

上世紀(jì)60年代，生物學(xué)家開始研究基因驅(qū)動(dòng)。多虧了起源于細(xì)菌研究的CRISPR技術(shù)，他們可以人為地制造基因驅(qū)動(dòng)。CRISPR相當(dāng)于細(xì)菌的免疫系統(tǒng)，細(xì)菌被病毒入侵后，會(huì)存儲(chǔ)小段的病毒基因。如此一來，病毒就上了細(xì)菌的黑名單。同一病毒再次入侵時(shí)，細(xì)菌會(huì)釋放Cas（CRISPR關(guān)聯(lián)基因）酶。面對(duì)病毒基因，Cas酶會(huì)像微小的匕首一般，精準(zhǔn)地刺入基因的關(guān)鍵部位，讓病毒失效。

基因工程師借助CRISPR/Cas技術(shù)，可隨心所欲地剪切基因序列。此外，他們還可以插入新的基因。我能將大腸桿菌基因組中的腺嘌呤置換為胞嘧啶，用的就是這一技術(shù)。

2015年，哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)宣稱，他們利用該技術(shù)合成了一種酵母的強(qiáng)勢(shì)基因。一開始，酵母有奶油色和紅色兩種。在基因驅(qū)動(dòng)的推動(dòng)下，幾代以后，酵母都變成了紅色。數(shù)月后，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團(tuán)隊(duì)人工合成了一種強(qiáng)勢(shì)基因。在這種基因的驅(qū)動(dòng)下，果蠅會(huì)患上白化病。棕色果蠅被他們基因編輯后會(huì)變成黃色。七個(gè)月后，該研究團(tuán)隊(duì)與其他團(tuán)隊(duì)合作，創(chuàng)造了消滅瘧蚊的基因驅(qū)動(dòng)，而瘧蚊正是瘧疾的傳播者。

人類不僅在改變物種進(jìn)化的外部環(huán)境，同時(shí)也在改變基因本身。

如果說CRISPR賦予了人類“重寫生命分子的能力”，那么人工合成的強(qiáng)勢(shì)基因?qū)?huì)呈指數(shù)地增強(qiáng)這一能力。假設(shè)一下，研究團(tuán)隊(duì)將實(shí)驗(yàn)室的果蠅放出去，會(huì)發(fā)生什么事？這些果蠅出去后和垃圾堆的果蠅交配，會(huì)繁殖出黃色的果蠅后代。這些后代如果能順利活下去，并和其它果蠅交配，黃色的強(qiáng)勢(shì)基因就會(huì)勢(shì)不可擋地傳播出去。從加州到墨西哥灣，最終都會(huì)變成黃色果蠅的天下。

這一假設(shè)的重點(diǎn)并不在于顏色，而在于人類可以借助基因驅(qū)動(dòng)，讓遺傳的天平偏向任意一種基因。由此推斷，科研人員既然可以破壞甘蔗蟾蜍的毒素基因，也能將毒素基因轉(zhuǎn)化為強(qiáng)勢(shì)基因，從而讓這種基因在甘蔗蟾蜍中傳播。全球變暖背景下，他們也可以為珊瑚合成一種耐熱的強(qiáng)勢(shì)基因，而后通過基因驅(qū)動(dòng)，擴(kuò)散到世界各個(gè)角落。如此一來，珊瑚就可以繼續(xù)生存下去了。

如今，人類與自然界的界限本身就非常模糊。在人造基因驅(qū)動(dòng)的推動(dòng)下，這一界限將徹底消失。人類不僅在改變物種進(jìn)化的外部環(huán)境，同時(shí)也在改變基因本身。

奧丁還是洛基？

支持基因編輯的人，理由很簡單：人類要對(duì)付甘蔗蟾蜍、家鼠等物種，除了基因編輯外，沒有更好的方法。人類如果不使用基因編輯的手段，以坎島鴨為代表的上千個(gè)物種將走向滅亡。反對(duì)者則表示，基因編輯是反自然的，但拒絕基因編輯并不能拯救自然。蒂澤德指出，我們一直都在搬運(yùn)基因，并且經(jīng)常是在搬運(yùn)完整的基因組，甘蔗蟾蜍和亞洲鯉魚就是明證。如果我們能夠調(diào)整一小段基因，更正先前的謬誤，為何不做呢？

1969年，《全球概覽》的編輯斯圖爾德·布蘭特寫道：“我們?cè)絹碓较裆衩髁?，我們也確實(shí)有可能用我們的神力做一些善事?！敝С终哒J(rèn)為，人類可以借助基因編輯，扮演好神明的角色，拯救瀕危物種。

然而，反對(duì)者的理由也非常具有說服力。他們稱生物干預(yù)常常幫倒忙，甘蔗蟾蜍就是好心辦壞事的典型代表。基因編輯本質(zhì)上也是生物干預(yù)。上世紀(jì)30年代，夏威夷人為了裝飾花園，引入了非洲大蝸牛。50年代，夏威夷農(nóng)業(yè)部為了對(duì)付泛濫成災(zāi)的非洲大蝸牛，又引入了會(huì)吞食其他種類蝸牛的狼蝸。但狼蝸到了以后，不但沒有吃非洲大蝸牛，還把十幾種當(dāng)?shù)靥赜械男∥伵３怨饬?。用生物學(xué)家E.O.威爾遜的話講，這引發(fā)了一場“雪崩”。

有了基因編輯和人工合成基因驅(qū)動(dòng)，遺傳規(guī)律還重要嗎？

談起布蘭特的名言，威爾遜說：“我們并非神明，我們的感知力和智慧都非常有限。”英國作家保羅·金斯諾思則是這樣講的：“我們是神明不假，但我們是糟糕的神明……我們是‘惡作劇之神洛基，以破壞美好的事物為樂;我們是克洛諾斯，吃掉了自己的孩子?！?/p>

[編譯自美國《紐約客》]

編輯：要媛