抗氧化治療在黃褐斑中的應用

李嘉萍, 任英云, 李其林,2

1.前海人壽廣州總醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 511300;2. 暨南大學附屬廣州紅十字會醫(yī)院，廣東 廣州 510220

黃褐斑是一種色素過度沉著疾病，好發(fā)于面部，以日曬部位為主，較少見于頸部和前臂。黃褐斑可發(fā)生在所有種族和人群中，患病率約為1%～50%，特別是拉丁美洲、亞洲等特定區(qū)域人群有較高患病率[1]，是臨床常見皮膚病。

紫外線照射是黃褐斑形成的主要因素之一。黃褐斑具有光老化的特征，其組織病理學特征與光老化皮膚的特征重疊，如基底膜改變、血管形成增加和肥大細胞計數(shù)增加等[2]。性激素紊亂，特別是由于雌激素、孕酮和黑素細胞刺激激素等升高，50%～70%的孕婦都會引起黃褐斑，甚至經(jīng)常服用避孕藥導致的性激素紊亂也易患黃褐斑[3]。除此之外，遺傳易感性也被認為是導致黃褐斑的主要原因之一，約一半患者有家族性黃褐斑病史[4]。

黃褐斑發(fā)病機理尚未完全明了。近年來，人們認識到非編碼RNA、氧化應激等因素一定程度影響黃褐斑的形成[5]?？寡趸委燑S褐斑已有較多報道[6-8]，治療手段主要是抗氧化藥物谷胱甘肽、維生素C、中藥藥劑等單獨使用或與激光微針等聯(lián)用，治療效果顯著，且安全性高。本文針對氧化應激與黃褐斑形成及治療進行綜述，旨在增加人們對黃褐斑的進一步認識，有助于臨床診療。

1 氧化應激在黃褐斑形成中的作用

正常情況下，細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生和清除處于微妙的動態(tài)平衡中。當皮膚暴露在紫外光過長時間或者過于強烈的照射時，細胞氧化應激失衡，導致色素積累，直接影響黃褐斑的形成。NO是角質(zhì)形成細胞響應UVB輻射而產(chǎn)生的旁分泌因子之一。多項研究表明，NO在誘導黑色素生成中起著至關(guān)重要的作用。NO與鳥嘌呤環(huán)化酶(GC)等含血紅素的蛋白直接相互作用并激活其活性，從而誘導環(huán)狀鳥苷單磷酸(cGMP)的產(chǎn)生，刺激酪氨酸酶(tyrosinase，TYR)和酪氨酸相關(guān)酶1(tyrosinase-related protein 1,TYRP1)表達量及活性增加，直接增加黑素生成[9]。UVA通過內(nèi)源性發(fā)色團(包括卟啉、黃素、蝶呤)介導的光敏反應誘導ROS產(chǎn)生，導致氧化性堿基損傷和DNA鏈斷裂，形成DNA光氧化損傷[10]。DNA光損傷激活腫瘤抑制因子p53，導致p53靶基因的表達增加并開始了DNA修復。p53靶標之一是促黑素皮質(zhì)激素(POMC)基因，該基因編碼α-黑素細胞刺激激素(ɑ-MSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的前體肽，在紫外線照射后，其表達量上升，導致黑素增加[11]。除此之外，反復暴露于紫外線環(huán)境下，簇蛋白、NRF2等氧化應激的生物傳感器蛋白表達量上升，影響細胞內(nèi)的氧化應激活動[12-13]。

臨床已發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者中多種氧化標記物及酶有一定的升高。Vikrant 等[14]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，黃褐斑患者的血清丙二醛、超氧化物歧化酶和血谷胱甘肽水平明顯增高，氧化應激增加。陳榮等[15]也指出氧化應激因素在黃褐斑發(fā)病過程中具有重要意義。吳艷華等[16]通過中藥配合氦氖激光提高黃褐斑患者抗氧化能力，降低體內(nèi)NO水平，黃褐斑癥狀得到清除或改善，說明黃褐斑患者氧自由基與患者病情和治療效果密切相關(guān)。

2 抗氧化治療在黃褐斑中的應用

目前，臨床針對氧化應激治療黃褐斑已取得了初步進展，谷胱甘肽、中藥、維生素C等通過調(diào)節(jié)患者體內(nèi)氧化應激水平，從而達到淡化色斑，減少色素沉著的效果。

2.1 谷胱甘肽

谷胱甘肽是常見的抗氧化多肽，增強人體免疫功能。在黑素合成過程中，當有半胱甘酸或谷胱甘肽存在的條件下，黑素前體物質(zhì)多巴醌與其反應最終生成苯丙氨酸，而不是顏色更深的黑素[17]，增加細胞內(nèi)谷胱甘肽的含量有利于減少黑素的生成。同時其通過活巰基與自由基結(jié)合，清除NO等氧化自由基，減少ROS增加導致的黑素積累。除此之外，其競爭性結(jié)合酪氨酸酶的銅離子導致酶失活，降低黑素合成[18]。

多種藥物聯(lián)合谷胱甘肽治療黃褐斑已取得較好的效果。楊亞鵬等[19]采用甲環(huán)酸聯(lián)合谷胱甘肽治療黃褐斑發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)用不僅發(fā)揮谷胱甘肽的抗氧化功能，還可通過氨甲環(huán)酸對酪氨酸酶的抑制作用，進一步抑制黑色素的形成，提升祛斑效果，促進黃褐斑消退、淡化。凌小紅[20]通過谷胱甘肽與維生素C聯(lián)用，針對傳統(tǒng)的采用維生素療效不穩(wěn)定、對性激素改善不明顯等缺點，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用效果明顯，臨床副作用少，能進一步改善孕激素及雌激素水平。激光以及中藥藥劑聯(lián)用谷胱甘肽在臨床治療黃褐斑也有明顯的效果。張文娟等[21]通過還原型谷胱甘肽聯(lián)合積雪苷軟膏治療黃褐斑，有效率達到88.37%，而且所有患者均未見嚴重不良反應。

2.2 中藥藥劑

中醫(yī)認為黃褐斑主要由于肝、脾、腎失調(diào)，所致臟腑不和, 氣血失調(diào)而產(chǎn)生。中藥藥劑治療黃褐斑由來已久，可通過外敷加內(nèi)服進行調(diào)理，達到治療目的。現(xiàn)代藥理認為，中藥藥劑中的活性成分，通過如MAPK和PKA的信號通路來調(diào)節(jié)與黑色素生成有關(guān)基因的表達，從而對黑色素生成具有多層次的治療作用[22]。

中藥通過其內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，如常用的黃芩含有豐富的類黃酮，可有效抑制UVB誘導的ROS的產(chǎn)生，減輕環(huán)丁烷嘧啶二聚體和氧化性DNA損傷,改善患者體內(nèi)氧化應激水平，從而達到消除黃褐斑的目的[23]。五味子內(nèi)含有的木脂素化合物，具有抗氧化、抗致瘤和抗炎活性等特性。木脂素化合物通過下調(diào)黑皮質(zhì)素1受體(MC1R)、小眼癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)、酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1(TRP-1)和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2(TRP-2)抑制黑素合成。此外其還可以增加p-Akt和p-ERK水平，通過PI3K/Akt和MAPK/ERK途徑的激活起到抑制黑色素生成的作用[24]。紅黨參粉含有人參皂甙和酚類化合物等抗氧化物質(zhì)，具有很好抗氧化作用。Song等[25]采用韓國紅黨參粉治療25例黃褐斑，服用24周，74%患者均有一定程度的改善。陳志偉等[26]采用消斑美膚湯口服3個月治療53例肝腎陰虛型黃褐斑患者，與對照組相比，血清一氧化氮及丙二醛水平明顯降低, 黃褐斑得到減輕或消除。

2.3 維生素C

維生素是維持人體生理功能必不可少的微量有機物。維生素C具有良好的抗氧化性，降低黑素細胞內(nèi)ROS水平，同時可以抑制酪氨酸酶活性，降低黑素生成，從而達到袪斑的效果[27-28]。此外，酪氨酸酶活性受到嚴格的pH環(huán)境調(diào)節(jié)影響，維生素C通過促進鈉離子依賴的轉(zhuǎn)運子表達上升，增強黑素細胞對維生素C的吸收能力。由于維生素C屬于酸性物質(zhì)，進入細胞質(zhì)微環(huán)境中對pH進行調(diào)節(jié)，從而抑制酪氨酸酶活性[29]。同時維生素C能夠?qū)㈩伾^深的氧化型色素還原為淺色還原性色素。維生素C這些特性使其在黃褐斑的治療得到廣泛的應用。

光子嫩膚技術(shù)聯(lián)合維生素C離子導入治療黃褐斑是一項新的嘗試。林盈斌等[30]采用光子嫩膚技術(shù)聯(lián)合維生素C離子導入技術(shù)治療90例黃褐斑患者，有效率達95.56%，且安全性高。韓桂芳等[31]發(fā)現(xiàn)多糖蛋白乳膏聯(lián)合維生素C片治療黃褐斑療效確切，總有效率為88.39%，效果明顯，無不良反應發(fā)生，具有臨床應用價值。

3 結(jié)語

在黃褐斑發(fā)病中，氧化應激因素主要通過UVB引起的NO旁路途徑、DNA光氧化損傷激活的p53途徑等共同發(fā)揮作用，導致細胞內(nèi)氧化應激水平失衡，黑素積累更加明顯，黃褐斑形成。谷胱甘肽、中藥藥劑、維生素C等抗氧化治療手段，通過還原性官能團作為供氫體，中和ROS，從而改善患者體內(nèi)氧化應激水平；另一方面還可以通過競爭性結(jié)合銅離子，調(diào)節(jié)pH環(huán)境等方式，抑制黑素合成關(guān)鍵限速酶酪氨酸酶活性，降低黑素的生成及積累，從而達到良好的治療效果。增加對黃褐斑發(fā)病機制的認識，有利于臨床治療黃褐斑。針對不同的發(fā)病誘因，制定相應的個性化治療，可加快黃褐斑患者的恢復速度。同時提醒患者做好日常的皮膚防護工作，特別是防曬，對于黃褐斑治療至關(guān)重要。