嗜酸性粒細胞增多性皮炎1例

周玉嬋, 溫炬, 李婷, 黃錦萍, 陳稼祥, 黃舒婷, 鄭曉歡,李華潤, 盧鎮(zhèn)宇, 秦思

1.廣東醫(yī)科大學研究生學院，廣東 湛江 524000; 2.廣東省第二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510317

1 臨床資料

患者男，77歲，全身紅斑、斑塊伴反復發(fā)熱2年余，加重2個月?；颊?年余前無明顯誘因右大腿根部出現(xiàn)一花生大小紫紅色斑塊，伴有皮下出血，當?shù)蒯t(yī)院診斷“過敏性紫癜”，具體治療不詳，自覺皮下出血好轉(zhuǎn)。后紅斑、紫紅色斑塊漸增多，以雙下肢明顯，逐漸累及雙手、軀干，上覆大量鱗屑，瘙癢逐漸加重，難以忍受，期間伴反復畏寒、發(fā)熱，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉等不適，未測體溫，多次于外院皮膚科就診，考慮濕疹，具體治療不詳，訴瘙癢可緩解，但皮疹反復。1年前患者紅斑、斑塊漸累及頭面部，局部融合成片，遂前往外院住院治療，行病理檢查提示嗜酸性粒細胞增多性皮病，予“口服潤燥止癢膠囊、維生素C片，靜滴硫代硫酸鈉、復方甘草酸苷注射液，肌注異丙嗪及外用地奈德乳膏、復方氟米松軟膏、鹵米松軟膏、他克莫司軟膏”抗炎、抗過敏等治療，輔以中藥外洗、液氮冷凍、中醫(yī)理療等治療(具體不詳)后瘙癢癥狀稍緩解，但皮疹消退不明顯。出院后仍反復發(fā)作，皮損面積較前增大。2個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)低熱，體溫最高達37.6 ℃，自行口服“阿莫西林、安乃近”后體溫降至正常，雙上肢有新發(fā)淡紅斑，伴陣發(fā)性瘙癢，雙足出現(xiàn)大量淡黃色糜爛面，伴滲液，有惡臭異味，影響生活及睡眠，自行外敷中藥后滲出、異味加重，為求進一步診治來我科門診就診，門診擬“皮疹查因：淋巴瘤？嗜酸性粒細胞增多癥？”收入我科。既往史、家族史無特殊。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心肺腹未及異常。皮膚?？茩z查(圖1A～1D)：頭頂、枕后可見散在紅色黃豆至錢幣大小結(jié)節(jié)，表面光滑，無毛發(fā)生長；面部、軀干、四肢、會陰多發(fā)片狀紅斑，上可見暗紅色浸潤性斑塊，境界不清，部分融合成片，上覆大量黃白色鱗屑，薄膜現(xiàn)象、蠟滴現(xiàn)象、點狀出血陰性；雙足跟內(nèi)側(cè)見雞蛋大小類橢圓形暗紅斑，中央見大量脫皮及灰黑色附著物，雙足多發(fā)淡黃色糜爛面，有滲液，皮疹觸痛不明顯；雙足、雙踝呈凹陷性水腫，右足明顯紅腫，皮溫稍高。輔助檢查：血常規(guī):白細胞11.41×109/L↑，中性粒細胞絕對值7.44×109/L↑，嗜酸性粒細胞絕對值2.51×109/L↑，嗜酸性粒細胞比率0.22↑，血紅蛋白108 g/L↓。血沉測定17 mm/h↑。降鈣素原PCT檢測(PCT-Q)< 0.05 ng/mL。G試驗+內(nèi)毒素:G-脂多糖5.309 pg/mL，1-3-β-D葡聚糖<10 pg/mL。糞寄生蟲集卵試驗:未找到蟲卵。血生化、肝吸蟲+肺吸蟲抗體測定、ANCA+ACA+ANA+ENA 12項、術(shù)前急診5項、大便常規(guī)、尿常規(guī)、蛋白芯片測定、凝血功能、心電圖、胸部CT、腹部彩超未見明顯異常。超聲心動圖示左室壁稍增厚，左室舒張功能減低。免疫固定電泳+蛋白電泳+輕鏈定量:血白蛋白(ALB)41.89%↓，血α1-球蛋白5.61%↑，血α2-球蛋白14.72%↑，血γ-球蛋白28.74%↑，免疫球蛋白K輕鏈(KL)0.72 g/L↓。外周血形態(tài)+圖象分析+CD3/CD4/CD8計數(shù):T h/s Ratio(CD4陽性/CD8陽性)0.92%↓。外周血涂片：①白細胞數(shù)增多，粒細胞比例增高伴核左移，見少量幼粒細胞，部分中性粒細胞胞漿顆粒粗多、易見空泡；嗜酸性粒細胞增多，部分細胞胞漿見少量空泡。②淋巴細胞比例減低。③成熟紅細胞大小不一，少量碎片及棘突狀紅細胞，部分細胞中央淡染區(qū)擴大。骨髓涂片示：骨髓增生活躍+，粒系比例增高，嗜酸性粒細胞增多。FIP1L1/PDGFRα突變基因、W515L突變型、W515K突變型、PCM1/JAK2融合基因、ETV6-PDGFRβ均陰性。未檢測到JAK2基因12號外顯子、CALR基因9號外顯子發(fā)生變異。未檢測到基因發(fā)生單克隆重排。FGFR1 8P11未見信號異常。骨髓細胞BCR-ABL、F1P1L1/CHIC2/PDGFRA、PDGFRB(5q32)基因未見異常，8號染色體數(shù)目未見增加。骨髓病理常規(guī)示：送檢骨髓組織增生低下，脂肪髓內(nèi)散在分布不均的造血細胞，粒/紅比例大致正常，散在嗜酸性粒細胞及個別巨核細胞，特殊染色結(jié)果：網(wǎng)狀纖維(-)，所檢組織未見腫瘤依據(jù)。皮膚軟組織病理常規(guī)示：(面部)小塊皮膚組織，皮膚真皮層見豐富炎細胞浸潤，內(nèi)有較多嗜酸性粒細胞、夾雜小淋巴細胞及中性粒細胞，以皮膚附件及小血管周圍明顯，部分炎細胞并進入鱗狀上皮，伴鱗狀上皮基底層液化變性(圖2A、2B)；免疫組化結(jié)果： CD3部分小淋巴(+)(圖3A)，CD20部分小淋巴(+)(圖3B)，CD1a(-)，CD4部分T細胞(+)，CD8部分T細胞(+)，CD38顯示灶性漿細胞，CD68顯示散在組織細胞，Ki-67散在(+)，S-100(-)，CD2部分小淋巴(+)，CD7散在少數(shù)小淋巴(+)，CD19少量小淋巴(+)，CD30散在少數(shù)(+)，CD56(-)，TIA-1(散在+)。原位雜交結(jié)果：EBERs(-)。

圖1 治療前患者頭面部(1A、1B)、軀干及上肢(1C)、下肢(1D)皮損

圖2 皮損組織病理 真皮層見豐富炎細胞浸潤，內(nèi)有較多嗜酸性粒細胞、夾雜小淋巴細胞及中性粒細胞，以皮膚附件及小血管周圍明顯，部分炎細胞并進入鱗狀上皮，伴鱗狀上皮基底層液化變性(HE,2A：40×；2B：400×) 圖3 免疫組化(400×)：CD3(3A)、CD20(3B)在真皮層部分細胞表達陽性

診斷：嗜酸性粒細胞增多性皮炎。入院后予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg,一天一次)，并予口服硫酸羥氯喹(0.2 g,一天2次)調(diào)節(jié)免疫、鹽酸依匹斯汀膠囊(20 mg, 一天一次)抗過敏及抗炎、抗感染、護胃、補鉀、補鈣、保濕潤膚、補充白蛋白等，輔以中藥辨證內(nèi)服(北柴胡 10 g、葛根 20 g、黃芩 10 g、蟬蛻6 g、荊芥 10 g、防風 10 g、連翹 10 g、前胡 10 g、干魚腥草 20 g、浙貝母 10 g，一天一劑，煎藥機煎藥，水煮兩次至400～600 mL,分早晚2次飯后溫服)、雙足創(chuàng)面定期換藥(碘伏消毒3遍后外涂復方多粘菌素B軟膏，每日3次)，治療17天后皮疹較前消退出院(圖4A～4C)。出院時激素改口服甲潑尼龍片28 mg/d?，F(xiàn)門診隨訪中。

圖4 治療后面部(4A)、軀干(4B)、下肢(4C)皮損

2 討論

嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一組病因不明,以血液及骨髓嗜酸性粒細胞持續(xù)增多、組織中嗜酸性粒細胞浸潤為特征的一類疾病，累及皮膚、心臟、肺、胃腸道和神經(jīng)等多個系統(tǒng)[1]。2010年，Simon等提出嗜酸性粒細胞增多綜合征修正定義為：①周圍血嗜酸性粒細胞≥1.5×109/L至少2次，或組織中明顯嗜酸性粒細胞浸潤伴臨床癥狀及嗜酸性粒細胞明顯增高；②除外嗜酸性粒細胞增高的繼發(fā)原因，如寄生蟲或病毒感染、過敏性疾病、藥物或化學分子誘導的過敏反應及非血液系統(tǒng)的惡性腫瘤[2]。滿足上述標準后，僅累及皮膚,未累及其他器官則稱為嗜酸性粒細胞增多性皮炎(hypereosinophilic dermatitis,HED)。HES為譜系疾病，HED屬HES的輕型或此疾病譜的良性端，預后較好[3]。

HED病因不明，以中老年男性多見，皮疹表現(xiàn)多樣，分2種:常見型為紅斑、血管性水腫、丘疹、斑丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)等；少見型為苔蘚樣變、紅皮型、水皰、離心性環(huán)狀紅斑、血管炎、雷諾現(xiàn)象、手指壞疽等[4-5]。伴有劇烈瘙癢，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，易誤診、漏診。本例曾先后被誤診為“過敏性紫癜”、“濕疹”。HED的診斷依據(jù)主要是實驗室指標和排除性診斷，根據(jù)本例特點：全身紅斑、斑塊，血液、骨髓中嗜酸性粒細胞明顯增多，皮損組織病理檢查示嗜酸性粒細胞浸潤，無寄生蟲病和血液性疾病等證據(jù)，未累及其他器官，可明確診斷為嗜酸性粒細胞增多性皮炎,但亦有可能累及心臟等重要器官而發(fā)展為HES，應密切追蹤病情變化。HES 疾病譜的惡性端是淋巴瘤、慢性嗜酸性粒細胞白血病[3]，應定期隨訪，警惕本病往惡性端發(fā)展。

糖皮質(zhì)激素是HES的一線治療藥物，其主要作用機制是抑制嗜酸性粒細胞的產(chǎn)生[6]。Maira等[7]報告1例表現(xiàn)為紅皮型的HES患者，予潑尼松1 mg/(kg·d)治療，30天后皮疹、血嗜酸性粒細胞增多和瘙癢明顯改善，與本病治療效果一致。Hernandez等[8]報道1例表現(xiàn)為發(fā)熱、全身紅斑丘疹的HES患兒，予靜脈注射強的松1 mg/(kg·d)治療6天后外周血嗜酸性粒細胞降至正常，體溫正常、全身皮疹好轉(zhuǎn)，提示HES對糖皮質(zhì)激素高度敏感。僅皮膚受累而無其他器官損害者，文獻推薦口服潑尼松0.5 mg/(kg·d)，持續(xù)2周，逐漸減量8周后停藥[9]。短期使用糖皮質(zhì)激素可好轉(zhuǎn)，停藥后易復發(fā)[10]。由于需要長期治療，應密切關(guān)注糖皮質(zhì)激素的不良反應，如骨質(zhì)疏松、庫欣綜合征、糖尿病、白內(nèi)障、青光眼、感染、胃腸道出血和傷口愈合不良等[11]。羥基脲、伊馬替尼和干擾素-α是二線藥物[6]。另有報道稱人類抗白介素5單克隆抗體(Reslizumab、Mepolizumab等)治療有效[11-12]，但長期療效和安全性評估有待進一步研究。Wieser等[13]報道了1例糖皮質(zhì)激素、干擾素及Mepolizumab治療均無效的頑固性HES患者，予羥脲類藥物及度匹魯單抗(Dupilumab，白介素4受體α拮抗劑)治療后效果顯著，提示白介素4受體α拮抗劑治療可能有效。本例患者使用糖皮質(zhì)激素治療有效，予繼續(xù)隨訪。