S-100β蛋白和NES對(duì)急診腦出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值*

車 鵬，黃 可，胡 俊，黎林果，湯道雄

(四川省綿陽市第三人民醫(yī)院/四川省精神衛(wèi)生中心急診科 621000)

腦出血是醫(yī)院急診接診患者中十分危重的類型之一。依據(jù)醫(yī)學(xué)定義，腦出血是在長(zhǎng)期的動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓或者腦血管變性的病理基礎(chǔ)上，由于患者的活動(dòng)或情緒變化而誘發(fā)的腦組織內(nèi)血管破裂導(dǎo)致的出血[1-2]。發(fā)生腦出血后，血液會(huì)停留在腦組織內(nèi)發(fā)生血腫，并進(jìn)一步誘發(fā)患者出現(xiàn)頭痛，噴射性嘔吐，語言障礙，肢體癱瘓，意識(shí)喪失等表現(xiàn)，病情嚴(yán)重的患者可直接致死[3-4]。腦出血屬于十分典型的臨床危重癥。人體腦組織多個(gè)部位均可以發(fā)生出血，臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，以幕上占比較高，也有部分患者出現(xiàn)在幕下[5]。腦部發(fā)生損傷后，腦細(xì)胞膜被破壞，血腦屏障完整性也出現(xiàn)損傷，血清S-100鈣結(jié)合蛋白β(S-100 calcium binding protein β，S-100β)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)被大量釋放出來[6]。目前的研究結(jié)果認(rèn)為S-100β可以作為腦部星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)損傷及死亡的血清標(biāo)志物，對(duì)于判定腦部損傷的嚴(yán)重程度及患者的預(yù)后具有一定的輔助效果[7-8]。NSE也具有一定的腦部神經(jīng)元損傷嚴(yán)重程度判定功效，特別對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度的判斷具有重要的意義[9]。目前S-100β及NSE在腦部缺血性損傷及腦外傷患者中的研究數(shù)量較多，但在腦出血領(lǐng)域的報(bào)道十分有限。本研究對(duì)2016年10月至2019年10月本院急診收治的腦出血患者的資料進(jìn)行回顧性分析，探討S-100β和NES對(duì)急診腦出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月至2019年10月本院急診收治的128例腦出血患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過臨床診斷及影像學(xué)診斷，以腦出血收入急診治療；(2)發(fā)生腦出血后6 h內(nèi)入院治療；(3)患者相關(guān)資料數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦部腫瘤、顱內(nèi)感染等；(2)合并具有免疫缺陷或重要臟器功能不全；(3)長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或激素。

1.2 方法

1.2.1分組

依據(jù)參考文獻(xiàn)[10]，以出院時(shí)患者的改良Rankin評(píng)分(modified rankin scale，MRS)分組[11]，將全部腦出血患者分為預(yù)后良好組(0～3分)和預(yù)后不良組(4～6分)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

腦出血患者在入急診科時(shí)抽取靜脈血5 mL，在常溫下靜置20 min后，離心(4 000 r/min，半徑10 cm，15 min)，取上層血清，放入-70 ℃低溫冰箱內(nèi)待測(cè)。以美國BD公司的7940全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒對(duì)血清S-100β(武漢明德)和NES(羅氏Gobas?E411)水平進(jìn)行測(cè)定。全部操作嚴(yán)格按照儀器和試劑盒的說明書進(jìn)行。

1.2.3數(shù)據(jù)獲取與分析

依據(jù)本研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入醫(yī)院的電子病歷管理系統(tǒng)，獲取符合要求的患者信息。記錄患者的如下信息：性別、年齡、身高、體重、吸煙情況、飲酒情況、出血部位、出血量、出血是否進(jìn)入腦室、腦疝情況、合并癥、出院時(shí)的MRS評(píng)分、血清S-100β水平和血清NES水平。對(duì)比兩組患者的一般臨床資料。收集兩組的病理資料，進(jìn)行腦出血患者預(yù)后的單因素分析及多因素分析，探討急診腦出血患者預(yù)后的影響因素。計(jì)算血清S-100β和NES水平對(duì)于急診腦出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析血清S-100β和NES的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料比較

本研究中預(yù)后良好組共96例，預(yù)后不良組共32例。預(yù)后不良組的年齡和BMI高于預(yù)后良好組(P<0.05)，兩組在性別、吸煙、飲酒方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組的一般臨床資料比較結(jié)果

2.2 急診腦出血患者預(yù)后的單因素分析

預(yù)后不良組的血清S-100β、血清NES、出血進(jìn)入腦室的發(fā)生率、出血量、腦疝的發(fā)生率、糖尿病的發(fā)生率高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 急診腦出血患者預(yù)后的單因素分析

2.3 急診腦出血患者預(yù)后的多因素分析

將急診腦出血患者的預(yù)后情況作為因變量，對(duì)以上單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡、BMI、血清S-100β、血清NES、出血進(jìn)入腦室、出血量、腦疝、糖尿病均是急診腦出血患者預(yù)后的影響因素(OR=1.031、1.059、1.074、1.070、26.258、1.068、10.880、3.553，P<0.05)。見表3。

表3 急診腦出血患者預(yù)后的logistic多因素回歸分析結(jié)果

2.4 血清S-100β和NES水平對(duì)于急診腦出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

利用血清S-100β和NES水平對(duì)于急診腦出血患者預(yù)后進(jìn)行診斷，最佳截?cái)嘀捣謩e為209.93 ng/mL和15.46 pg/mL，約登指數(shù)分別為50.00%和38.54%。見表4、圖1。

圖1 血清S-100β和NES水平對(duì)于急診腦出血患者預(yù)后預(yù)測(cè)的ROC曲線

表4 血清S-100β和NES水平對(duì)于急診腦出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 血清S-100β和NES的相關(guān)性

血清S-100β和NES之間呈正相關(guān)(r=0.256，P<0.05)，見圖2。

圖2 血清S-100β和NES的散點(diǎn)圖

3 討 論

腦出血目前已經(jīng)成為臨床工作中較為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國罹患卒中的人群中，約30%為腦出血[12]。腦出血疾病的發(fā)病速度快，病情危急，不僅致死率及致殘率高，且復(fù)發(fā)率也很高。全球范圍內(nèi)均已經(jīng)將腦出血定義為一種嚴(yán)重威脅人類健康的腦血管疾病[13-14]。部分研究結(jié)果顯示，腦出血已經(jīng)成為近些年我國老年人群死亡的主要原因之一，且該疾病的發(fā)病年齡具有年輕化的趨勢(shì)[15]。腦出血的病理生理機(jī)制一直就是醫(yī)學(xué)界所關(guān)注的焦點(diǎn)，但目前尚無一個(gè)普遍認(rèn)可的觀點(diǎn)，依據(jù)目前的研究結(jié)果只能認(rèn)為多種因素均與腦出血的發(fā)病有關(guān)。腦出血發(fā)病之后凝血抗凝纖溶系統(tǒng)功能異常，腦部血腫生成而出現(xiàn)的占位性病變，血清炎性因子增多導(dǎo)致的腦組織細(xì)胞損傷等，均是構(gòu)成病理損傷的主要原因。

罹患腦出血的患者其預(yù)后的推斷同樣受到多種因素的影響，傳統(tǒng)對(duì)于患者腦出血的診斷及病情的評(píng)估主要是依賴于臨床的各類神經(jīng)系統(tǒng)功能檢查及CT或核磁共振等醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查。該種策略具有一定的缺陷，影像學(xué)檢查的步驟及操作相對(duì)麻煩，腦出血患者大多又處于意識(shí)模糊、昏迷的狀態(tài)，也有相當(dāng)比例的患者使用鎮(zhèn)靜劑或者氣管插管也無法配合實(shí)現(xiàn)檢查。面對(duì)該種情況采用其他更為簡(jiǎn)單的方法對(duì)患者的病情及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估顯得尤為重要。近些年隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，人體血清生化標(biāo)志物的實(shí)際應(yīng)用能力明顯提升，基于若干研究及實(shí)驗(yàn)的結(jié)果認(rèn)為，多種血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于腦出血的病變程度，涉及范圍及預(yù)后推斷具有一定的指導(dǎo)意義[16]。而本研究中所分析的血清S-100β和NES就是已經(jīng)得到較大范圍認(rèn)可的血清學(xué)指標(biāo)。

NSE分布在腦部神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，是參于糖酵解過程的一種特異性酶。在正常生理情況下，NSE的血清水平極低，利用現(xiàn)有醫(yī)學(xué)方法幾乎很難檢測(cè)出來。但是在腦部血管破裂的情況下，細(xì)胞發(fā)生損失，細(xì)胞內(nèi)容物溢出，特別是NSE從細(xì)胞內(nèi)溢出后大多保持游離狀態(tài)，在沒有同細(xì)胞內(nèi)蛋白結(jié)合的情況下，更容易通過腦脊液及血腦屏障后進(jìn)入人體的外周循環(huán)中。人體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)損傷的情況下，血清NSE水平會(huì)明顯增高，因此可以通過NSE對(duì)神經(jīng)元的損傷程度進(jìn)行數(shù)據(jù)化的測(cè)定[17-18]。

S-100β是腦部提取物質(zhì)中的一類可溶性蛋白，在人體的非神經(jīng)組織中幾乎無法測(cè)到，所以該物質(zhì)在最初被認(rèn)為是神經(jīng)組織中所特有的蛋白質(zhì)。S-100β屬于EF-手型鈣離子結(jié)合蛋白家族的成員，該家族的成員均同鈣離子通道的激活具有密切的關(guān)系，通過靶點(diǎn)的調(diào)控起到重要作用。在腦部出現(xiàn)損傷時(shí) S-100β由受損的細(xì)胞中被釋放出來，聚集在細(xì)胞外的間隙或者直接進(jìn)入血液循環(huán)中。S-100β的生物功效對(duì)于其本身的水平具有很強(qiáng)的依賴性，在較低水平，S-100β對(duì)于人體還具有一定的益處，在高水平情況下，則會(huì)產(chǎn)生十分明顯的損傷效應(yīng)[19-20]。目前S-100β也屬于研究較多的腦部損傷生物學(xué)標(biāo)志物，因此也被選擇作為本研究腦出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究?jī)山M多項(xiàng)腦出血相關(guān)病理指標(biāo)比較發(fā)現(xiàn)，多種指標(biāo)均顯示出十分明顯的數(shù)據(jù)差異，且在腦出血患者的預(yù)后影響因素分析中，包括血清S-100β和NES水平在內(nèi)的多種指標(biāo)均被納入。腦出血的病變過程十分復(fù)雜，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)及因素，因此在患者最終轉(zhuǎn)歸以預(yù)后的推斷方面，也需要多種因子進(jìn)行綜合考量。在研究中所羅列的指標(biāo)之中，血清S-100β和NES具有一定的優(yōu)勢(shì)，首先作為血清學(xué)指標(biāo)，其獲取程度較為容易，且目前針對(duì)該種指標(biāo)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)已經(jīng)比較成熟，可以進(jìn)行大規(guī)模的普及使用。另外費(fèi)用也比較低廉，這使得患者在治療過程中可實(shí)現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測(cè)，使對(duì)病情變化進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控成為了可能。血清S-100β和NES水平在對(duì)急診腦出血患者的預(yù)后推斷AUC計(jì)算結(jié)果中，顯示了較為良好的準(zhǔn)確性。另外本研究中所采用的僅為患者入急診室時(shí)的血清學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行計(jì)算，尚可以得到較為良好的預(yù)測(cè)結(jié)果，如果可以將患者的監(jiān)測(cè)結(jié)果形成連續(xù)多日的變化監(jiān)測(cè)，也許會(huì)進(jìn)一步提升這種預(yù)后推斷的準(zhǔn)確性，當(dāng)然這還需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)密的試驗(yàn)方案。同時(shí)，試驗(yàn)方案在使用單一指標(biāo)進(jìn)行患者預(yù)后推斷時(shí)，均無法避免出現(xiàn)誤差，即誤診或者漏診的可能，因此，在實(shí)際工作中還需醫(yī)生依據(jù)患者的實(shí)際臨床情況，對(duì)多種指標(biāo)進(jìn)行綜合分析調(diào)整治療方案，改善患者的預(yù)后。本研究還對(duì)血清S-100β和NES水平的相關(guān)性進(jìn)行了初步的分析，結(jié)果顯示兩者之間呈非常明顯的正相關(guān)(r=0.256,P<0.05)，提示兩種血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于腦出血損傷程度的描述基本比較統(tǒng)一。

但是本研究也存在一定的缺陷，因?yàn)檠芯織l件所限，納入研究的標(biāo)本量較少，希望將來會(huì)有設(shè)計(jì)更為嚴(yán)密的大規(guī)模標(biāo)本量的研究，對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行深入的驗(yàn)證。

綜上所述，血清S-100β和NES水平能夠?qū)痹\腦出血患者的預(yù)后進(jìn)行良好的預(yù)測(cè)，兩種指標(biāo)對(duì)于腦出血患者的病情變化具有良好的指示作用，但是在臨床工作中，還需從患者的實(shí)際情況出發(fā)，進(jìn)行綜合推斷。