乳腺富脂質(zhì)癌1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

何 立，張 裕，吳 溯，陳國(guó)安，江妍霞

(1.江西省景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院病理科 333000；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心臨床腫瘤研究所，上海 200433；3.江西省景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院骨科 333000；4.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 330006；5.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 330006)

乳腺富脂質(zhì)癌(lipid-rich carcinoma，LRC) 是一種特殊類型的乳腺癌，其發(fā)病較為罕見，在所有乳腺惡性腫瘤中所占比為1.0%～1.6%[1]。1963年，由ABOUMRAD等[2]首次發(fā)現(xiàn)，而后世界各地逐漸有該病報(bào)道。由于該惡性腫瘤發(fā)病率低，臨床病例數(shù)較少，故目前對(duì)該類疾病的臨床診斷治療經(jīng)驗(yàn)較少。本文通過對(duì)收治的1例LRC的病例進(jìn)行報(bào)道，并總結(jié)了該疾病的相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)其進(jìn)行復(fù)習(xí)、探討，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該類腫瘤的認(rèn)識(shí)，為臨床診斷及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者女，57歲，因發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房包塊7 d于2019年12月2日入院。體檢發(fā)現(xiàn)：雙乳外觀對(duì)稱，右側(cè)乳房9點(diǎn)鐘方向可觸及一大小約3 cm×2 cm×2 cm的腫塊，活動(dòng)度尚可，壓痛不明顯；左側(cè)乳房未觸及明顯包塊。入院后乳腺彩超檢查提示：右乳實(shí)質(zhì)腫塊及小結(jié)節(jié)，左乳實(shí)質(zhì)小結(jié)節(jié)，雙側(cè)腋下未見明顯腫大淋巴結(jié)。乳腺鉬靶結(jié)果提示：雙側(cè)乳腺萎縮不良，右乳腫塊。

1.2 方法

患者于2019年12月4日行右乳腫物切除術(shù)，術(shù)中冰凍病理提示乳腺導(dǎo)管原位癌，局灶區(qū)疑有浸潤(rùn)，待常規(guī)病理等檢查確診。與家屬商議后，決定待常規(guī)病理檢查結(jié)果后再?zèng)Q定是否行乳房切除手術(shù)。常規(guī)病理檢查結(jié)果提示右乳L(zhǎng)RC(圖1)，遂于2019年12月12日在全身麻醉下行右乳改良根治術(shù)，術(shù)后行清蛋白紫杉醇+卡鉑+赫賽汀聯(lián)合化療。

A:HE染色(100×);B:HE染色(400×)。

2 結(jié) 果

術(shù)后病理提示：右乳L(zhǎng)RC，右乳腫瘤切除處周圍組織、乳頭及基底切緣未見癌累及，腋窩淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/9)，前哨淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/5)。光鏡下觀察顯示：腫瘤組織呈不規(guī)則巢狀排列，部分瘤細(xì)胞巢相互融合成迷宮樣，瘤細(xì)胞較大，且大小不一，細(xì)胞質(zhì)豐富，呈空泡狀，核呈多邊形或不規(guī)則形，部分核仁明顯，可見核分裂，間質(zhì)和腫瘤組織均可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。免疫組織化學(xué)病理檢查提示：右乳L(zhǎng)RC(圖2)，ER(5%+)、PR(1%+)、Her-2(3+)、Ki-67(75%+)，F(xiàn)ish結(jié)果(+)?；颊呓?jīng)右乳改良根治術(shù)，術(shù)后清蛋白紫杉醇+卡鉑+赫賽汀聯(lián)合化療，化療中、后一般情況尚可，目前仍在隨訪中。

A:ER(40×)；B:Her-2(100×)；C:Ki-67(100×)；D:PR(100×)。

3 討 論

根據(jù)WHO對(duì)乳腺癌的分類，LRC是一種較為罕見的乳腺癌組織學(xué)類型。1963年，ABOUMRAD等[2]首次描述了這種腫瘤，并命名為脂分泌癌。盡管他們沒有提供超微結(jié)構(gòu)的信息，但是在組織學(xué)特征中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶存在脂質(zhì)腫瘤細(xì)胞，并且脂質(zhì)腫瘤細(xì)胞中存在著有絲分裂。這些都可以成為將該腫瘤分類為分泌性脂質(zhì)而非變性實(shí)體的有效依據(jù)。RAMOS等[3]于1974年將這類腫瘤命名為L(zhǎng)RC。1984年，我國(guó)國(guó)內(nèi)首先報(bào)道LRC[4]。2003年，LRC被WHO確定為一種新的乳腺癌類型，明確了該類腫瘤中癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有大量泡沫狀脂滴，擁有較高的細(xì)胞核分級(jí)，癌巢內(nèi)包含著少量的正常腺體及小葉。而在WHO 2012年的新分類中，LRC被定義為1種浸潤(rùn)性乳腺癌，明確了其90%的細(xì)胞中含有中性脂質(zhì)[5]。

3.1 臨床特點(diǎn)

由于LRC發(fā)病率較低，目前，該類病例的報(bào)道仍然較少。通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)分析，有記錄的LRC患者年齡在33～81歲，其中女性患者居多，男性患者僅于1995年和2015年共報(bào)道了2例[6-7]。在已報(bào)道的病例中，大多數(shù)癥狀主要表現(xiàn)為乳腺腫塊，腫塊為單側(cè)發(fā)生，左、右側(cè)乳房分布均勻，但多位于外上象限，腫塊的橫徑在1.2～15.0 cm。其他癥狀主要包括乳頭血性分泌物、腋下腫塊等[8]。本次報(bào)道病例中患者為中老年女性，與LRC患者的好發(fā)年齡相近；該病例中患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為右乳腫塊、腺體增厚，與LRC患者的常見癥狀相類似。

3.2 病理學(xué)特點(diǎn)

LRC是一種罕見的乳腺癌類型，其組織學(xué)特征是細(xì)胞質(zhì)中有許多大小不等的無光空泡。從細(xì)胞學(xué)的角度觀察：富脂質(zhì)癌的細(xì)胞核是多形的、深染的，有明顯的核仁；有些細(xì)胞核是偏心的，有細(xì)胞質(zhì)空泡移位的表現(xiàn)。從組織學(xué)的角度觀察：腫瘤的排列呈索狀、巢狀；細(xì)胞略大，細(xì)胞質(zhì)透明且豐富，呈多泡狀；細(xì)胞核多形而不規(guī)則，通常包含1個(gè)或多個(gè)突出的細(xì)胞核。由此可見，透明、泡沫狀或空泡狀細(xì)胞質(zhì)的組織學(xué)表現(xiàn)對(duì)LRC的診斷很重要。在LRC中，有超過90%的腫瘤細(xì)胞有富含脂質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)。而RAMOS等[3]通過電鏡發(fā)現(xiàn)，脂類來源于腫瘤細(xì)胞的分泌產(chǎn)物。

LRC細(xì)胞可分為皮脂腺型、組織細(xì)胞型和大汗腺型3種類型[9]。在該腫瘤的病理觀察中，經(jīng)常可以觀察到兩種或三種類型的LRC細(xì)胞并存，這種情況下，則需要觀察組織細(xì)胞和皮脂腺類型，一般冰凍切片的脂肪染色會(huì)顯示細(xì)胞質(zhì)中存在大量的脂質(zhì)，而超微結(jié)構(gòu)研究則顯示脂質(zhì)積聚。

GUAN等[10]統(tǒng)計(jì)了17例LRC患者的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)所有患者的病理結(jié)果均為ER(-)、PR(-)、Her-2(+)。XU等[11]統(tǒng)計(jì)了49例LRC患者的臨床病理特征，研究發(fā)現(xiàn)有35例患者Her-2(+)，占比高達(dá)71.4%；此外，XU等[11]在統(tǒng)計(jì)結(jié)果中還發(fā)現(xiàn)有27例患者檢測(cè)到Ki-67(+)，占比達(dá)到55.1%。LRC的侵襲性與這些生物學(xué)特性息息相關(guān)。然而，Ki-67水平在LRC中的意義尚未闡明，目前也并未有研究證實(shí)LRC患者的Ki-67狀態(tài)與總生存率有關(guān)。

本文報(bào)道的病例中腫瘤組織標(biāo)本為實(shí)體小巢狀，90%以上的瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈空泡狀，細(xì)胞核呈多邊形或不規(guī)則形，部分可見小核仁，核分裂可見(圖1)，通過常規(guī)病理檢查結(jié)果顯示為L(zhǎng)RC。進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示：ER(5%+)、PR(1%+)、Her-2(3+)、Ki-67(75%+)，該檢查結(jié)果與LRC的常見病理特征相類似，為后期進(jìn)一步治療提供了依據(jù)。

3.3 鑒別診斷

常見的LRC鑒別診斷包括空泡狀或透明細(xì)胞性乳腺腫瘤，主要為大汗腺癌、富糖原癌和分泌性癌，它們的細(xì)胞質(zhì)均以泡沫狀為主，但代謝產(chǎn)物不同。大汗腺癌的細(xì)胞包含著豐富顆粒狀的嗜酸性包漿；而富糖原癌的瘤細(xì)胞呈圓形或多邊形，包漿豐富、透明，含有不等量的糖原，在電鏡下可見細(xì)胞質(zhì)中富含糖原顆粒；分泌型癌則可見不規(guī)則形腺管和乳頭狀結(jié)構(gòu)，呈巢狀分布，惡性細(xì)胞無明顯多形性，核分裂罕見，細(xì)胞質(zhì)豐富、淡染。在乳腺癌中，可以通過免疫染色和糖原染色(PAS染色)進(jìn)行不同類型乳腺癌的鑒別診斷。例如：富糖原癌和大汗腺癌對(duì)PAS的反應(yīng)呈陽性，而LRC呈陰性反應(yīng)；利用大囊腫病液體蛋白15(GCDFP-15)進(jìn)行染色，大汗腺癌呈陽性，而LRC呈陰性；富含糖原的癌組織經(jīng)淀粉酶消化后，糖原顆粒對(duì)PAS呈陰性反應(yīng)，而大汗腺癌的組織被淀粉酶消化后，顆粒細(xì)胞質(zhì)對(duì)PAS的反應(yīng)呈陽性。有研究發(fā)現(xiàn)，S-100蛋白的陽性免疫染色對(duì)富脂質(zhì)癌的診斷是有一定意義的。

3.4 治療與預(yù)后

目前，對(duì)于LRC的治療并沒有標(biāo)準(zhǔn)的指南，臨床上常用的治療通常是在乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，其中包括根治性手術(shù)治療及全身治療等。由于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%，因此，在術(shù)中進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃是十分必要的；而術(shù)后一般很快會(huì)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、骨，因而有必要對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)性治療。系統(tǒng)性治療包括內(nèi)分泌治療和化療，由于該類腫瘤ER或PR大多數(shù)呈陰性，內(nèi)分泌治療的效果十分有限，因此，化療被認(rèn)為是目前治療LRC最有效的方法[12-13]。XU等[11]進(jìn)行的體外藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與阿霉素比較，富含脂質(zhì)的腫瘤對(duì)紫杉醇、卡鉑和順鉑(如紫杉醇和長(zhǎng)春新堿)更敏感。因此，包括紫杉醇或鉑類藥物在內(nèi)的化療有可能改善復(fù)發(fā)性LRC的預(yù)后。本文報(bào)道的病例中，結(jié)合患者的臨床癥狀和病理檢查結(jié)果，診斷該患者為L(zhǎng)RC，ER、PR均為陰性、Her-2為陽性，所以在乳腺改良根治術(shù)后行紫杉醇+卡鉑+赫賽汀聯(lián)合化療，與目前國(guó)內(nèi)外治療LRC的常用方案相類似。

雖然LRC發(fā)病率低，但這種癌癥的預(yù)后卻非常差。有研究表明，超過70% LRC患者會(huì)出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，該腫瘤2年生存率為64.6%，5年生存率僅為33.2%[11]。然而，對(duì)于該類腫瘤的預(yù)后因素，目前尚無共識(shí)。有研究表明，該類腫瘤預(yù)后不良的重要因素之一是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但組織學(xué)分級(jí)、患病年齡、腫瘤大小、Her-2表達(dá)和Ki-67狀態(tài)是否對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響仍存在著爭(zhēng)議。

臨床上，由于LRC發(fā)病罕見、預(yù)后差，診斷的正確性和及時(shí)性顯得尤為必要。因此，及早診斷、及早治療是改善預(yù)后的有效手段之一，只有早期的正確診斷和規(guī)范的臨床治療才能有效提高LRC患者的生存率。