激素難治性前列腺癌治療進(jìn)展

何育霖（綜述）黃志遠(yuǎn) 馬宇杰 張毅 王威 (審校)

前列腺癌為西方國(guó)家老年男性的常見疾病。我國(guó)前列腺癌發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但近年隨著生活習(xí)慣的改變，人口老齡化及檢查方法的提高、其發(fā)病率明顯增加。近年來，在我國(guó)發(fā)病率也逐年上升，已經(jīng)成為泌尿系統(tǒng)除膀胱癌和腎癌以外的第3大惡性腫瘤[1]。由于前列腺癌臨床確診往往較晚，大部分患者失去了根治手術(shù)的機(jī)會(huì)，所以內(nèi)分泌治療是治療晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[2]。內(nèi)分泌治療雖然可以使患者的腫瘤縮小、血清前列腺特異性抗原（PSA）下降，并能緩解癥狀，但在經(jīng)過一定緩解期后，原來對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的前列腺癌轉(zhuǎn)為激素難治性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer, HRPC)。患者的中位生存期僅僅12～18個(gè)月[3]。HRPC造成治療上的困難并嚴(yán)重威脅著患者生命。隨著近年來對(duì)HRPC分子生物學(xué)機(jī)制的深入了解，新藥和新治療方案的出現(xiàn)使其治療也取得了一些進(jìn)展。本文就HRPC的治療進(jìn)展作一綜述。

內(nèi)分泌治療

1.抗雄激素中斷治療

大多數(shù)前列腺癌患者手術(shù)或藥物去勢(shì)后經(jīng)過2～3年后全身及局部癥狀復(fù)發(fā)、加重，前列腺特異性抗原（PSA）水平升高，停用抗雄激素藥物最長(zhǎng)用為氟他胺后，部分患者的PSA下降，臨床癥狀改善。研究表明，大約20%～30%的前列腺癌患者，撤除抗雄激素后PSA水平可下降50%或更多，可持續(xù)4個(gè)月或更久的時(shí)間，部分病例甚至超過2年[4]。其機(jī)理可能為長(zhǎng)期使用抗雄激素藥物(如氟他胺)可使雄激素受體產(chǎn)生突變或產(chǎn)生激素不敏感細(xì)胞甚至氟他胺敏感細(xì)胞，結(jié)果造成抗雄激素變成腫瘤生長(zhǎng)激動(dòng)劑，刺激前列腺癌細(xì)胞增殖，從而轉(zhuǎn)變?yōu)镠RPC[5]。也有研究表明這是雄激素受體基因突變或擴(kuò)展的結(jié)果[6]。

2.二線抗雄激素治療

2.1 腎上腺皮質(zhì)激素

Sartor等[7]研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素能抑制垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素,從而減少腎上腺來源的雄激素的生成[7]。強(qiáng)的松和氟他胺治療癥狀性HRPC的三期臨床試驗(yàn)顯示，接受兩種治療的患者，在總體生存時(shí)間、腫瘤進(jìn)展平均時(shí)間和持續(xù)反應(yīng)時(shí)間方面均無明顯差異，但強(qiáng)的松組生活質(zhì)量明顯優(yōu)于氟他胺組[8]。

2.2 其他抗雄激素藥物

尼魯米特：作為一種非甾體抗雄激素類藥物，其結(jié)構(gòu)和藥理作用與氟他胺相似，但它僅與雄激素受體結(jié)合，從而阻斷雄激素與受體的結(jié)合而發(fā)揮作用。既可抑制以任何方法去勢(shì)后腎上腺仍然分泌的雄激素效應(yīng)，又可抑制使用性激素釋放激素類似物后最初幾日出現(xiàn)的睪丸素增加和作用增強(qiáng)。國(guó)外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)應(yīng)用予尼魯米特治療HRCP患者，結(jié)果64%患者的血清PSA值出現(xiàn)下降，其中25%的患者PSA下降幅度達(dá)50%以上且維持時(shí)間超過3個(gè)月，尼魯米特對(duì)曾出現(xiàn)抗雄激素撤停反應(yīng)者較無該反應(yīng)者的療效更為明顯[9]。

阿布里克斯（Abarelix）：一種新型治療前列腺癌藥物，可直接阻斷垂體促黃體生成激素-釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）受體，使血清睪酮立刻下降至去勢(shì)水平，使前列腺體積迅速縮小、PSA水平下降，無睪酮峰，與雄激素受體阻斷劑聯(lián)用效果更好[10]。酮康唑：酮康唑能夠抑制膽固醇的側(cè)鏈分裂，進(jìn)而抑制腎上腺皮質(zhì)的類固醇合成，且對(duì)前列腺癌細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用。研究顯示：抗雄激素撤除的HRPC患者服用酮康唑可使PSA水平明顯下降超過60%，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為3.5～6個(gè)月[11]。但是臨床試驗(yàn)顯示單純抗雄激素藥物撤停，與撤?；A(chǔ)上聯(lián)合酮康唑和氫化可的松治療，對(duì)于HRPC患者的PSA緩解率和PSA進(jìn)展的平均時(shí)間無明顯差異[11]。

2.3 雌激素

雌激素是雄激素的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，并且對(duì)前列腺癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。已烯雌酚化療在臨床中顯示有一定的作用。常用法是乙烯雌酚，一般口服1～3 mg/d。能緩解疼痛，并且約40%患者PSA有反應(yīng)[12]。但由于已烯雌酚具有嚴(yán)重的心血管副反應(yīng)和血栓形成并發(fā)癥，已烯雌酚不被作為治療前列腺癌的常規(guī)藥物。

2.4 生長(zhǎng)抑素類似物

生長(zhǎng)抑素類似物是一種正在研究的治療前列腺癌的新型藥物。Koutsilieris等[13]的研究表明聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物和地塞米松治療HRPC患者，結(jié)果其中位生存期為12個(gè)月, 生存質(zhì)量明顯提高和骨性疼痛顯著減輕。

另外，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARMS）也引起人們的興趣。SARMS能達(dá)到阻斷雄激素受體的目的，卻不會(huì)產(chǎn)生當(dāng)前非甾體抗雄激素治療所造成的睪酮增加的問題[14]。

化 療

目前前列腺癌化療進(jìn)展很快，研究證實(shí)了以紫杉醇衍生物為主的化療可以延長(zhǎng)HRPC患者生存期，同時(shí)化療可以緩解病人的疼痛，提高生活質(zhì)量。目前HRPC的化療主要是以紫杉類藥物為主導(dǎo)地位的聯(lián)合化療。

1.以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的化療。多西紫杉醇（Docetaxel）是以紫杉樹中的化學(xué)物質(zhì)為基礎(chǔ)而合成出來的一種藥物。藥物作用機(jī)制與紫杉醇相似，即抑制微管正常的生理解聚，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而抑制細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。SWOG-9916【15】和TAX-327【16】?jī)身?xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了多西紫杉醇治療HRPC確實(shí)有效并能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間?；谶@兩項(xiàng)研究的結(jié)果，美國(guó)FPA在2004年5月批準(zhǔn)多西紫杉醇75mg/m2聯(lián)合強(qiáng)的松為治療HRPC的一線治療方案[17]。

2.米托蒽醌（mitoxantrone）：米托蒽醌是一種合成類抗腫瘤藥，它對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的作用是通過以下兩種機(jī)制：①作為嵌入劑，它能嵌入到DNA堿基之間從而阻斷DNA合成與轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA鏈的膠連和鏈結(jié)構(gòu)的破壞。②可抑制II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，從而導(dǎo)致基因組DNA的崩解。較早的兩項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床研究比較了單獨(dú)應(yīng)用潑尼松和潑尼松聯(lián)合米托蒽醌治療HRPC患者的療效，結(jié)果證實(shí)聯(lián)合用藥可以改善患者的生活質(zhì)量，特別是疼痛，但都沒有延長(zhǎng)患者的生存期[18]。

3.長(zhǎng)春瑞賓（vinorelbine）：是一類半合成的長(zhǎng)春花屬生物堿類抗腫瘤藥物。通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管的解聚，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，因此是抗有絲分裂的細(xì)胞周期特異性藥物。一項(xiàng)III期臨床研究證實(shí)與氨基導(dǎo)眠能相比，長(zhǎng)春瑞賓具有更長(zhǎng)的HRCP患者無進(jìn)展生存時(shí)間[19]。

4.雌二醇氮芥：雌二醇氮芥同時(shí)具有雌激素和細(xì)胞毒活性，可以特異性與微管相關(guān)蛋白結(jié)合，抑制微管聚集，使細(xì)胞有絲分裂停滯。25%的經(jīng)完全雄激素阻斷的HRPC患者使用雌二醇氮芥有效，其中約50%的患者出現(xiàn)血清PSA下降和生存期延長(zhǎng)。目前雌二醇氮芥常常與紫杉類等藥物聯(lián)合使用，雌二醇氮芥與多西紫杉醇聯(lián)合化療的I、Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用多西紫杉醇和雌二醇氮芥可明顯降低HRPC患者的PSA水平，緩解骨疼痛。

5.貝伐單抗(bevacizuma)：貝伐單抗是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性而起作用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究聯(lián)合使用貝伐單抗和多西紫杉醇治療75名未使用過化療的HRPC進(jìn)展期患者，結(jié)果PSA反應(yīng)率達(dá)到77%，PSA中位無進(jìn)展時(shí)間為10.3個(gè)月，其主要副作用是非致命性的深靜脈血栓，可以使用華法林來預(yù)防。研究者們認(rèn)為，貝伐單抗是有效的，并且能被患者良好耐受[20]。

6.唑來膦酸（zoledronic）：唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，通過結(jié)合至骨代謝異常的部位，對(duì)抗破骨細(xì)胞的水解酶，從而抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。唑來膦酸是目前唯一一種證實(shí)能減少前列腺癌骨轉(zhuǎn)移性骨并發(fā)癥并能持久緩解疼痛的雙膦酸鹽藥物[21]。

放射治療

放射治療主要用于晚期HRPC骨轉(zhuǎn)移的姑息治療，可以有效控制HRPC的局部骨痛。對(duì)于范圍較大的溶骨性轉(zhuǎn)移，無論轉(zhuǎn)移灶引起的疼痛程度如何，應(yīng)常規(guī)行放射治療。32P和89Sr可用于治療骨轉(zhuǎn)移引起的彌散性骨痛。對(duì)明確的骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行外放療后局部外照射，單次劑量8Gy，可有效且訊速緩解骨痛癥狀?；仡櫺院颓罢靶匝芯烤@示，骨痛緩解率可達(dá)80%～100%,完全緩解率為30%，有效時(shí)間6個(gè)月左右。對(duì)病理性骨折和脊髓壓迫也具明確作用。

免疫治療

免疫治療是以腫瘤細(xì)胞上的特異標(biāo)志物為靶點(diǎn)，利用機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的治療方法。樹突狀細(xì)胞、細(xì)胞因子以及前列腺癌眾多的抗原標(biāo)志，都可以作為免疫治療的靶向目標(biāo)。

Provenge屬于一種新型的自體源性細(xì)胞免疫療法藥，適用于晚期前列腺癌患者，可以調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗疾病。一項(xiàng)512名受試者參加的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，患者采用Provenge治療之后總體生存期比對(duì)照組延長(zhǎng)4.1個(gè)月。另一項(xiàng)涉及127名HRPC患者的臨床III期研究證明運(yùn)用provenge的實(shí)驗(yàn)組患者在疾病無進(jìn)展生存期及總生存期方面均優(yōu)于對(duì)照組，而且在Gleason 評(píng)分≤7分的患者更加明顯[22]。臨床具有非常大的潛力。

GVAX疫苗：它是由研究者將從自體前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3和LNCaP的細(xì)胞中導(dǎo)入GM-CSF基因后產(chǎn)生。Simons等應(yīng)用GVAX治療34名進(jìn)展期HRPC患者，結(jié)果證實(shí)它能短暫降低部分患者的血清PSA水平，延緩PSA進(jìn)展以及臨床進(jìn)展時(shí)間，延長(zhǎng)中位生存時(shí)間[23]。

基因靶向治療

基因靶向治療就是要阻斷腫瘤的生長(zhǎng)刺激因子，讓腫瘤得不到足夠的營(yíng)養(yǎng)，限制它的發(fā)展，最終“餓死腫瘤 ”。并將人的正?；蚧蛴兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^一定方式導(dǎo)入人體靶細(xì)胞，直接針對(duì)疾病的根源——異常的基因本身而發(fā)揮治療作用，從而達(dá)到治療疾病的目的。前列腺癌基因治療包括修正基因治療、自殺基因治療和基因免疫調(diào)節(jié)治療。

現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HRPC的發(fā)生、發(fā)展過程中，存在多種致癌基因和抑癌基因的異常表達(dá)，如bcl-2，叢生蛋白基因等。針對(duì)這些異常的靶基因進(jìn)行反義核苷酸修飾，從而達(dá)到抑癌、殺癌的作用，其中Bcl-2 反義核苷酸G3139、叢生蛋白反義核苷酸OGX-011都得到了廣泛的關(guān)注[24]?？傮w看來，基因治療技術(shù)相當(dāng)復(fù)雜，但不乏應(yīng)用前景。

結(jié)論與展望

HRPC治療發(fā)展迅速，近兩年來，在HRPC治療方面新的藥物、新的方法、新的靶向不斷涌現(xiàn)，為更有效、更安全地治療HRPC患者提供了有益經(jīng)驗(yàn)。但是，HRPC仍然是一種無法治愈、預(yù)后不佳的疾病。以紫杉醇為為基礎(chǔ)的化療已經(jīng)成為HRPC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。隨著更新的治療方法如基因治療、免疫治療、生長(zhǎng)因子抑制劑和抗血管生成治療等治療方法的研究深入，從根本上治愈HRPC有望成為現(xiàn)實(shí)。

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