血清IL-8、IL-33水平與支氣管哮喘患者多索茶堿治療效果的相關性

喬政維，馮松葉

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052）

多索茶堿是治療支氣管哮喘（Bronchial asthma，BA）的有效藥物，可改善支氣管舒張性，減輕氣道高反應，進而減輕臨床癥狀[1]。但部分患者因病情嚴重，癥狀反復發(fā)作易導致氣道重塑，增加臨床治療難度，最終影響患者預后[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)與BA患者多索茶堿治療效果有關的指標是改善患者預后的關鍵。有研究顯示，炎癥反應可加重支氣管痙攣和氣道阻塞，推動BA病情進展[3]。白細胞介素（Interleukin，IL）-8為炎癥趨化因子，參與氣道炎癥反應進展，與肺炎、慢性阻塞性肺疾病等治療預后有關[4]。IL-33是一種促炎細胞因子，可協(xié)同多種炎癥因子，促進氣道炎癥反應進展，加重呼吸道疾病[5]。結合IL-8、IL-33與BA發(fā)病機制推測，二者皆可通過加重AB病情影響治療效果。本研究為證實上述推測，分析血清IL-8、IL-33水平與BA患者多索茶堿治療效果的關系。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2020年10月醫(yī)院收治的98例BA患者作為研究對象，患者及家屬簽署知情同意書。納入標準：⑴BA符合《支氣管哮喘基層診療指南》[6]中相關診斷，并肺功能檢查、呼出氣一氧化氮檢查等確診；⑵均在醫(yī)院接受相關治療；⑶均為慢性持續(xù)期患者；⑷入院前1個月未服用過激素類藥物。排除標準：⑴合并肺部惡性腫瘤；⑵合并急性呼吸急迫綜合征；⑶合并肺炎、肺結核等呼吸系統(tǒng)疾病；⑷合并支氣管發(fā)、肺育畸形；⑸合并先天性免疫功能缺陷；⑹既往有肺部手術史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者入院后立即行吸氧、祛痰、抗感染等基礎治療，在此基礎上采用多索茶堿（黑龍江福和制藥集團股份有限公司，國藥準字H20083758，規(guī)格：20 ml：0.3 g）治療，使用方法：取0.3 g多索茶堿與100 ml生理鹽水混合，靜脈滴注2次/d，持續(xù)治療3個月。

1.2.2 療效評估方法 治療3個月時，根據(jù)BA控制情況評估治療效果[6]，控制：日間癥狀基本消失，無需繼續(xù)服用藥物，第1 s用力呼氣容積（Forced breath volume in second 1，F(xiàn)EV1）增加量＞30%，或FEV1預計值≥80%，活動不受限制；部分控制：患者日間癥狀發(fā)作＞2次/周，仍需使用藥物緩解，F(xiàn)EV1增加量25%～35%，或FEV1預計值達＜80%，有活動受限；未控制：患者日間癥狀未消失，且1周內出現(xiàn)癥狀＞3項，F(xiàn)EV1預計值未改善。分為治療有效組（控制、部分控制）和治療無效組（未控制）。

1.2.3實驗室指標檢測方法 治療前，采集患者外周靜脈血4 ml，3500 r/min離心10 min獲取血清（離心機購自南京貝登醫(yī)療股份有限公司），采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購自上海鼎晶生物醫(yī)藥科技股份有限公司）檢測血清IL-8、IL-33水平。

1.3 臨床資料收集 設計一般資料調查問卷，統(tǒng)計兩組臨床資料：性別（男/女）、年齡、病程、疾病類型（藥物型/過敏型）、病情程度（中度/重度）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件，采用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗計量資料的正態(tài)性情況，計量資料采用“±s”表示，組間比較以獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用%和n表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義；血清IL-8、IL-33與BA患者多索茶堿治療效果的關系，采用Logistics回歸分析檢驗；繪制受試者工作特征曲線圖（ROC），并計算曲線下面積（AUC），檢驗血清IL-8、IL-33對BA患者多索茶堿治療無效的預測價值（AUC值＞0.9表示預測性能較高，0.71～0.90表示有一定預測性能，0.5～0.7表示預測性能較差）。

2 結果

2.1 BA患者多索茶堿治療效果 納入的98例BA患者，經(jīng)多索茶堿治療后，控制38例、部分控制34例、未控制26例，治療無效26例，占26.53%（26/98）；治療有效72例，占73.47%（72/98）。

2.2 治療無效組、有效組一般資料及血清指標比較治療無效組血清IL-8、IL-33水平高于治療有效組（P＜0.05）；兩組性別、年齡、病程、疾病類型、病情程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療無效組、有效組一般資料及血清指標比較

2.3 血清IL-8、IL-33水平與BA患者多索茶堿治療效果的關系 將BA患者多索茶堿治療效果作為因變量（1=治療無效，0=治療有效），將血清IL-8、IL-33水平作為自變量（均為連續(xù)變量），經(jīng)Logistics回歸分析顯示，血清IL-8、IL-33過表達與BA患者多索茶堿治療無效有關（P＜0.05）。見表2。

表2 血清IL-8、IL-33水平與BA患者多索茶堿治療效果的關系

2.4 血清IL-8、IL-33水平對BA患者多索茶堿治療無效的預測價值 將BA患者多索茶堿治療效果作為狀態(tài)變量（1=治療無效，0=治療有效），將血清IL-8、IL-33水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線圖顯示，血清IL-8、IL-33水平單獨及聯(lián)合預測BA患者多索茶堿治療無效的AUC分別為0.783、0.796、0.848，均有一定預測價值，且當二者cut-off值分別取15.645（ng/ml）、26.525（ng/L）時，可獲取最佳預測價值。見表3、圖1。

圖1 血清IL-8、IL-33水平預測BA患者多索茶堿治療無效的ROC曲線圖

表3 血清IL-8、IL-33水平對BA患者多索茶堿治療無效的預測價值

3 討論

多索茶堿治療BA可改善支氣管功能，減輕臨床癥狀，控制病情進展，但部分患者因氣道炎癥反應、氣流阻塞嚴重，易影響治療效果，增加治療無效風險[7]。于斌[8]等在觀測115例BA患兒治療預后中發(fā)現(xiàn)，115例患兒疾病未控制率為25.22%。本次研究為發(fā)現(xiàn)，98例BA患者，經(jīng)多索茶堿治療無效占26.53%，證實BA患者治療無效風險較高，探索與BA患者治療效果有關的指標至關重要。

IL-8是由單核細胞、巨噬細胞生成的促炎因子，可反映氣道炎癥程度，IL-8過表達可加重氣道炎癥反應，促進病情進展[9]。IL-33屬于Th2型免疫反應的活化因子，可促進氣道炎癥反應，加重支氣管痙攣，進而加重病情進展[10]。而炎癥反應是加重BA病情的關鍵，偶次認為，推測血清IL-8、IL-33可能影響B(tài)A患者治療預后。本研究未證實此推測，通過觀察兩組治療效果發(fā)現(xiàn)，治療無效組血清IL-8、IL-33水平較治療有效組顯著升高，證實上述推測的真實性。進一步經(jīng)Logistics回歸分析顯示，血清IL-8、IL-33過表達與BA患者多索茶堿治療無效有關。

IL-8過表達可趨化中性粒細胞（Neutrophile granulocyte，NE）并釋放組胺，進而啟動炎癥級聯(lián)反應，加重氣道炎癥損傷[11]；還可增強炎癥細胞黏附性，導致炎癥因子黏附于氣道黏膜，加重氣道高反應，進而推動BA病情進展，影響治療效果[12]。此外，IL-8過表達還可通過促進呼吸道血管擴張，提高毛細血管通透性，進而導致呼吸道黏膜水腫、充血，促進BA病情進展，最終影響治療預后[13]。有研究顯示，IL-8水平與BA急性發(fā)作呈正相關，在BA病情進展中起重要作用[14]?？梢?，血清IL-8過表達可加重BA病情，增加治療無效風險。IL-33過表達可誘導嗜酸性粒細胞活化、募集，促進肺部炎癥因子及黏液分泌，加重氣道炎癥反應，促進痰液大量分泌，進而導致BA病情加重，增加治療無效風險[15-16]。IL-33過表達還可促進肥大細胞合成，促進Th2細胞分泌白三烯、免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）E等物質，此類物質可放大炎癥反應，加重氣道黏膜充血、水腫，進而促進BA病情進展，影響治療效果[17-18]。有研究顯示，IL-33參與BA整個發(fā)病機制，血清IL-33水平與BA病情發(fā)展呈正相關[19]。另有研究顯示，IL-33過表達可增加BA發(fā)作頻率，使病情反復發(fā)作，影響患者預后[20]?？梢姡錓L-33過表達可促進BA病情進展，一定程度上影響治療預后。

本研究最后通過繪制ROC曲線圖證實上述各結果，結果顯示，血清IL-8、IL-33水平單獨及聯(lián)合預測BA患者多索茶堿治療無效均有一定價值，且當二者cut-off值分別取15.645（ng/ml）、26.525（ng/L）時預測效能最高。因此，臨床可考慮于BA患者治療期間，監(jiān)測血清IL-8、IL-33水平變化，以評估后期治療效果；或以血清IL-8、IL-33為治療靶點之一，通過改善二者水平，減輕BA病情，以改善治療預后。但本研究也存在一定局限，如未對患者進行遠期隨訪，未觀察血清IL-8、IL-33水平對BA病情復發(fā)的預測效能，未來仍需對BA患者進行深入研究，重點分析血清IL-8、IL-33水平對BA病情復發(fā)的預測效能，進一步提高研究價值。

綜上所述，血清IL-8、IL-33過表達與BA患者多索茶堿治療無效有關，檢測血清IL-8、IL-33水平可預測BA患者多索茶堿治療無效風險。