肺心病患者外周血periostin、ET-1、AVP水平及與血?dú)夥治龅南嚓P(guān)性

鄭新遠(yuǎn)，王營，鄭琳岐

（河南省南陽市唐河縣中醫(yī)院急診內(nèi)科，河南 南陽 473400）

肺源性心臟?。ê喎Q肺心?。┦呛粑到y(tǒng)常見病、多發(fā)病[1-2]，由肺組織病變，肺血管疾病及胸廓慢性病變所導(dǎo)致的肺組織結(jié)構(gòu)/功能異常，并由肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心擴(kuò)張、肥大，伴或不伴右心衰竭性心臟病。盡管肺心病發(fā)展緩慢，但治療不及時(shí)或未能妥當(dāng)處理，均可導(dǎo)致呼吸衰竭或心力衰竭，甚則死亡。受限于當(dāng)前對肺心病認(rèn)識(shí)有限以及病因復(fù)雜，臨床治療手段局限，因此，該病重視及早預(yù)防及早期診斷。研究表明[3]，缺氧性肺動(dòng)脈高壓是慢性肺心病的中心環(huán)節(jié)，而由此導(dǎo)致的血管舒縮因子異常表達(dá)又將調(diào)節(jié)肺循環(huán)，促進(jìn)或加重肺動(dòng)脈高壓，最終心臟心肌細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)[4]。通過觀察與此過程相關(guān)的細(xì)胞因子，或有助于臨床預(yù)判肺心病病情。為此，本研究現(xiàn)就內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）及骨膜蛋白（periostin）在肺心病患者中的表達(dá)及臨床價(jià)值。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性地選取2018年8月至2020年8月我院收治的127例肺心病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴均確診為肺心病[5]；⑵年齡≥18歲，男女不限；⑶臨床資料完整；⑷選入前三個(gè)月內(nèi)未使用利尿劑、血管活性藥物及影響心功能的藥物等治療；⑸患者均知情并自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并肺結(jié)核、肺結(jié)節(jié)等其他肺部疾??；⑵合并膿毒癥、惡性腫瘤、肝腎功能不全；⑶合并左心功能不全、急性心肌梗死、冠心病等其他心臟疾病；⑷哺乳期或妊娠期女性。127例患者中，69例為緩解期組，男38例、女31例，年齡21～69歲，平均年齡（56.13±7.23）歲；58例為急性加重期組，男27例、女21例，年齡20～68歲，平均年齡（57.27±7.31）歲。另擇同時(shí)期體檢的40例健康人作為正常對照組，男20例、女20例，年齡（57.03±7.28）歲。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法 ⑴受試者均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5 ml收集于不含熱原和內(nèi)毒素的試管，以3000 r/min離心15 min，制取血清標(biāo)本并編號(hào)-20℃溫度下待測。取血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法（上海酶聯(lián)生物有限公司試劑盒）檢測periostin、ET-1水平，酶聯(lián)免疫吸附法（上海博湖生物科技有限公司試劑盒）檢測AVP水平。⑵所有受試者均以動(dòng)脈采血針于橈動(dòng)脈抽取2 ml動(dòng)脈血，采用血?dú)夥治鰞x檢測酸堿度（power of hydrogen，PH）、血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓 （partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2）等血?dú)夥治鲋笜?biāo)。⑶所有受試者均接受超聲心電圖檢查，采用東芝6000型彩色超聲心動(dòng)儀取心底短軸切面，測量最大肺動(dòng)脈瓣反流壓差，即平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，三組間采用單因素方差分析、事后多重比較LSD-t，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用pearson分析，聯(lián)合預(yù)測采用Logistic模型、預(yù)測效能采用ROC曲線分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同受試者基線資料比較 急性加重期男32例、女26例，年齡（57.27±7.31）歲、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（21.11±2.79）kg/m2，吸煙指數(shù)（23.21±3.21）包/年；緩解期男38例、女31例，年齡（56.13±7.23）歲、BMI（20.90±2.73）kg/m2，吸煙指數(shù)（24.10±8.14）包/年；對照組男20例、女20例，年齡（57.03±7.28）歲、BMI（20.19±2.73）kg/m2，吸煙指數(shù)（23.63±3.13）包/年。3組受試者性別、年齡、BMI、吸煙指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

2.2 不同受試者血清periostin、ET-1、AVP比較 3組受試者血清periostin、ET-1、AVP整體比較差異顯著（P＜0.05），兩兩比較結(jié)果顯示，肺心病急性加重期及緩解期血清periostin、ET-1、AVP均顯著高于對照組（P＜0.05），急性加重期血清periostin、ET-1、AVP顯著高于緩解期（P＜0.05）。見表1。

表1 不同受試者血清periostin、ET-1、ANP比較（±s）

表1 不同受試者血清periostin、ET-1、ANP比較（±s）

注：*示與對照組比較，^示與緩解期比較，P＜0.05。

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2.3 不同受試者血?dú)夥治鲋笜?biāo)及mPAP比較3組受試者血?dú)夥治鲋笜?biāo)及mPAP整體比較差異顯著（P＜0.05）。兩兩分析結(jié)果顯示，肺心病急性加重期及緩解期PaO2顯著低于對照組（P＜0.05），PaCO2、mPAP顯著高于對照組（P＜0.05），且急性加重期患者pH顯著低于緩解期及對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 不同受試者血?dú)夥治鲋笜?biāo)及mPAP比較（±s）

表2 不同受試者血?dú)夥治鲋笜?biāo)及mPAP比較（±s）

注：*示與對照組比較，^示與緩解期比較，P＜0.05。

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2.4 肺心病患者血清periostin、ET-1、AVP與血?dú)夥治鲋笜?biāo)及mPAP的相關(guān)性 經(jīng)Pearson分析結(jié)果顯示，肺心病患者血清periostin、ET-1與pH均無相關(guān)性（P＞0.05），AVP與PH呈負(fù)相關(guān)（r=-0.235，P＜0.05），血清periostin、ET-1、AVP與PaO2均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.336、-0.596、-0.773，P＜0.05），血清periostin、ET-1、AVP與PaCO2均呈正相關(guān)（r=0.730、0.770、0.900，P＜0.05），血清periostin、ET-1、AVP與mPAP均呈正相關(guān)（r=0.705、0.732、0.762，P＜0.05）。見表3。

表3 血清periostin、ET-1、AVP與血?dú)夥治鲋笜?biāo)及mPAP的相關(guān)性分析

2.5 血清periostin、ET-1、AVP對肺心病急性加重期的預(yù)測效能分析 將血清periostin、ET-1、AVP帶入Logistic回歸模型，得到聯(lián)合預(yù)測模型=pe-riostin+[（-0.639）/（-0.04）]×ET-1+[（0.069）/（-0.04）]×AVP。將血清periostin、ET-1、AVP及聯(lián)合預(yù)測模型帶入ROC曲線，結(jié)果顯示，血清periostin、ET-1、AVP分別取148.43μg/L、8.235 ng/L、60.605 ng/L時(shí)預(yù)測效能最高，敏感度分別為0.517、0.500、0.759，特 異 度 分 別 為0.826、0.957、0.797，三項(xiàng)聯(lián)合AUC及敏感度均提高，分別為0.805、0.776。見表4、圖1。

表4 血清periostin、ET-1、AVP對肺心病急性加重期的預(yù)測效能

圖1 三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測急性加重期的ROC曲線

3 討論

缺氧性肺動(dòng)脈高壓在肺心病患者中處于中心環(huán)節(jié)[3]。本次選入的受試者結(jié)果中，肺心病急性加重期或緩解期PaO2均低于對照組而PaCO2、mPAP均高于對照組，且急性加重期PaO2均低于緩解期而PaCO2、mPAP高于緩解期，與既往研究一致[6-7]。肺血管疾病、支氣管-肺組織疾病均可產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓，其中以支氣管-肺組織疾病是主要病因，以慢性阻塞性肺疾病最為常見。受人口老齡化、大氣污染等影響，肺心病發(fā)病率有增高趨勢。但因肺心病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且該病反復(fù)發(fā)作，積極的綜合治療更多的是改善患者生活質(zhì)量，尚無特效手段治愈該病。此外，肺心病按病變不同可劃分為緩解期和急性加重期，緩解期病情較穩(wěn)定，但急性加重期則可出現(xiàn)呼吸衰竭，如果該時(shí)期未能盡早干預(yù)或治療不充分，都會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生[8]。因此，認(rèn)識(shí)肺心病發(fā)生機(jī)制以及幫助臨床及早評估急性加重期，在該病的診療中具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，肺心病患者血清periostin、ET-1、AVP均顯著高于對照組，且急性加重期血清periostin、ET-1、AVP顯著高于緩解期，即血清periostin、ET-1、AVP在肺心病患者中異常升高，且血清periostin、ET-1、AVP水平與病情程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓是肺心病最為重要的病理生理變化[9-10]。在此過程中,肺組織慢性缺氧引發(fā)內(nèi)源性細(xì)胞因子失衡，如ET-1合成增多。ET-1是強(qiáng)有力的縮血管肽，可刺激平滑肌的增生、促進(jìn)肺動(dòng)脈外膜纖維母細(xì)胞及膠原纖維增生的作用，高水平的ET-1將造成肺動(dòng)脈壓的急性升高，而長期高水平的ET-1也會(huì)造成肺血管阻力不可逆的增高[11]。同時(shí)，在缺氧狀態(tài)下，肺臟合成AVP增多。AVP可發(fā)揮免疫調(diào)控、體溫調(diào)控、收縮血管、抗利尿等生理作用，在肺心病發(fā)生、發(fā)展過程中，AVP的異常升高將引發(fā)血管持續(xù)收縮并加重肺動(dòng)脈壓持續(xù)升高，同時(shí)，其抗利尿作用又會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留進(jìn)一步加重[12]。在肺動(dòng)脈高壓、水鈉潴留等影響下，致使右心負(fù)荷增加[13]。右心負(fù)荷增加導(dǎo)致periostin異常表達(dá)。已有研究報(bào)道[15-16]，periostin在多種心血管疾病中異常表達(dá)。periostin屬于成束蛋白家族成員，心肌組織中的periostin主要由成纖維細(xì)胞分泌，且該蛋白通過與膠原、糖健蛋白-C、纖維連接蛋白等其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用[14]，調(diào)節(jié)膠原沉積、改變心肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞間的黏附，參與心肌纖維性骨架和心肌細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)，后者是心肌肥厚與擴(kuò)張型改變的重要基礎(chǔ)。因此，ET-1、AVP水平越高表示肺動(dòng)脈壓越高、水鈉潴留程度越嚴(yán)重、右心容量負(fù)荷過重，高水平的Periostin導(dǎo)致右心重構(gòu)并引發(fā)心功能損傷，也就表現(xiàn)為肺心病與正常人、急性加重期與緩解期之間差異性表達(dá)。本研究中，經(jīng)Pearson分析相關(guān)結(jié)果顯示，血清periostin、ET-1、AVP與肺心病病情相關(guān)的血?dú)夥治鲋笜?biāo)及mPAP均存在一定程度的相關(guān)性。同時(shí)，ROC曲線也顯示，血清periostin、ET-1、AVP均有一定的臨床指導(dǎo)意義，表現(xiàn)為：血清periostin、ET-1、AVP取148.43μg/L、8.235 ng/L、60.605 ng/L時(shí)對肺心病急性加重期的預(yù)測價(jià)值最高，其敏感性達(dá)0.517、0.500、0.759，綜合考慮三項(xiàng)因子水平，能進(jìn)一步提升對急性加重期的預(yù)測效果，其敏感性可提升至0.776。結(jié)合臨床實(shí)際中肺心病急性加重期死亡率較高這點(diǎn)考慮，建議臨床臨床對于血清periostin、ET-1、AVP較高的肺心病患者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)測，并盡早做好預(yù)防措施。

本研究嘗試分析血清periostin、ET-1、AVP在肺心病中的表達(dá)及其臨床價(jià)值，分析結(jié)果表明，血清periostin、ET-1、AVP與肺心病病情程度、血?dú)庵笜?biāo)相關(guān)，但本研究未能分析血清periostin、ET-1、AVP在不同病因性肺心病患者中差異表達(dá)，且本研究僅分析血清periostin、ET-1、AVP與血?dú)庵笜?biāo)及肺動(dòng)脈壓的相關(guān)性，血清periostin、ET-1、AVP與心功能指標(biāo)之間機(jī)制、以及存在何種關(guān)系都需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，肺心病患者血清periostin、ET-1、AVP異常升高，且血清periostin、ET-1、AVP與血?dú)庵笜?biāo)均存在一定的相關(guān)性，同時(shí)，聯(lián)合考慮血清periostin、ET-1、AVP水平可幫助臨床預(yù)測肺心病急性加重期。