不同類型房顫患者血清MMP-2、TIMP-2、IL-17變化及臨床意義

張憲芬，張殿寶，韓婉青，王永生

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.心血管外科；2.腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽 471003）

房顫是一類較常見的心律失常，有學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機制與心房纖維化有關(guān)[1]。血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、內(nèi)源性金屬蛋白酶組織抑制因子-2（TIMP-2）均參與心肌纖維化過程，共同調(diào)控心肌細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)進程，維持心臟的健康運作[2]。此外，房顫與機體炎癥水平也有緊密聯(lián)系[3]。白介素-17（IL-17）是由一類強效促炎因子，在人體炎癥反應(yīng)產(chǎn)生過程中扮演重要角色[4]。MMP-2與TIMP-2水平及炎癥因子均參與心臟心肌重構(gòu)過程。本研究分析探討血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平變化與不同類型房顫的關(guān)系。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年5月至2021年4月我院收治的96例房顫患者納入研究。按房顫類型分為永久性房顫組33例、持續(xù)性房顫組32例、陣發(fā)性房顫組31例，其中男/女為50/46，年齡50～78歲，平均（63.17±8.42）歲，病史1～12年，平均（6.45±1.72）年，患者的性別、年齡、病史、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級[5]等一般資料具有可比性（P＞0.05），見表1。

表1 患者一般資料（±s）

表1 患者一般資料（±s）

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納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴依據(jù)患者心電圖檢查確診[6]。陣發(fā)性房顫發(fā)作持續(xù)時間小于7 d，有自限性；持續(xù)性房顫為發(fā)作持續(xù)7 d以上，需藥物轉(zhuǎn)復(fù)為竇性；永久性房顫指無法轉(zhuǎn)復(fù)為竇律或者復(fù)律后24 h內(nèi)復(fù)發(fā)者；⑵年齡49～78歲；⑶患者本人知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴急性心肌梗死、腦梗死等嚴(yán)重心腦血管疾患；⑵伴惡性腫瘤者；⑶嚴(yán)重肝腎功能異常者；⑷患有甲狀腺相關(guān)疾病者。

1.2 研究方法 標(biāo)本采集：抽取各組患者清晨空腹時的肘部靜脈血5 ml，注入非抗凝管中，常溫下靜置10～20 min至血液自然凝固，然后在室溫下以3500轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心10 min，將離心后的血清放到-40℃的冰箱凍存。

標(biāo)本檢測：運用酶聯(lián)免疫吸附法測定（試劑盒來自北京百奧萊博科技有限公司)，在全自動生化儀（AU680美國貝克曼庫爾特有限公司）中檢測患者血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平。具體檢測步驟：首先將標(biāo)準(zhǔn)品按比例稀釋并充分混勻，取50 μl加入反應(yīng)孔中，再加入50μl待測樣品及生物素標(biāo)記的抗體，蓋上膜板，輕輕振蕩，在37℃環(huán)境中放置1 h。用洗滌液清洗反應(yīng)孔，在每孔中加80 μl的酶標(biāo)試劑，輕搖混勻，在37℃環(huán)境中放置30 min，再次清洗反應(yīng)孔，然后加入底物A、B各50 μl，混勻后在37℃溫育10 min（避免光照），之后在酶標(biāo)板上加入50μl終止液，立即在450 nm波長處檢測各孔OD值，查看并傳輸標(biāo)本結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0軟件，MMP-2、IL-17、TIMP-2水平、左房內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)等計量資料使用（±s）表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，多組之間華法林劑量等臨床資料比較采用單因素方差分析，各因子相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料對比 永久房顫組口服華法林、β受體阻滯劑及利尿劑劑量及左房內(nèi)徑高于持續(xù)性房顫與陣發(fā)性房顫組（P<0.05）。見表2。

表2 各組臨床資料對比（±s）

表2 各組臨床資料對比（±s）

注：與永久房顫組比較，*P<0.05。

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2.2 永久房顫組與持續(xù)性房顫組、陣發(fā)性房顫組的血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平比較 永久房顫組患者血清MMP-2、、IL-17水平高于持續(xù)性與陣發(fā)性房顫組，TIMP-2水平低于持續(xù)性與陣發(fā)性房顫組（P<0.05）。見表3。

表3 永久房顫組與持續(xù)性房顫組、陣發(fā)性房顫組的血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平比較（±s）

表3 永久房顫組與持續(xù)性房顫組、陣發(fā)性房顫組的血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平比較（±s）

注：與永久房顫組比較，*P<0.05。

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2.3 房顫血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平與心功能的相關(guān)性 血清MMP-2、IL-17與左房內(nèi)徑呈正相關(guān)（P<0.05）,與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），TIMP-2與左房內(nèi)徑呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)（P<0.05），見表4、圖1～2。

圖1 房顫血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平與左房內(nèi)徑的相關(guān)性

表4 房顫血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平與心功能的相關(guān)性

3 討論

房顫病理特征之一為心房血栓的形成，其發(fā)病率和致死率較高[7-8]。目前治療以期達到轉(zhuǎn)復(fù)竇律并長期維持的結(jié)局[9]。而永久房顫患者無法維持轉(zhuǎn)復(fù)竇律狀態(tài)，這與房顫維持機制有關(guān)。房顫發(fā)生與維持的機制是電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，表現(xiàn)為心房有效不應(yīng)期縮短及心房擴張[10]。而心房纖維化為其特征化表現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者心房纖維化水平通常更高[11]。而MMP-2、TIMP-2的含量決定了細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物產(chǎn)生新的膠原的能力，新的膠原形成越多，心房纖維化程度也越重，故房顫患者血清中MMP-2、TIMP-2的不同水平變化可能也決定了不同的房顫發(fā)生類型。

圖2 房顫血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平與左室射血分?jǐn)?shù)的相關(guān)性

本研究中，永久房顫組患者血清MMP-2高于持續(xù)性及陣發(fā)性房顫組，血清MMP-2與左房內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，說明患者MMP-2水平越高，心房纖維化越嚴(yán)重，房顫越嚴(yán)重?？紤]原因為：MMP-2有降解細(xì)胞外基質(zhì)中蛋白的作用，MMP-2水平增加，細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物隨之增加，而過多的降解產(chǎn)物可促進新的膠原大量形成，造成原有的膠原排序被打亂，加重心房纖維化，心房纖維化程度越高，房顫發(fā)生頻率也越高[12]。而心房纖維化可引起血流動力學(xué)改變，增加心房的容量負(fù)荷，導(dǎo)致心房進一步擴張，從而有利于房顫的維持。TIMP-2是一種編碼蛋白，作用為抑制MMP-2的活性，阻止細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解[13]。本研究表明永久房顫組TIMP-2水平低于持續(xù)性及陣發(fā)性房顫組，房顫患者TIMP-2水平與左房內(nèi)徑呈負(fù)相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，說明TIMP-2水平降低，有利于心房纖維化形成，加重患者心功能，促使了房顫的發(fā)生和維持。血清MMP-2越低、TIMP-2水平越高，越不利于房顫的發(fā)生與維持。

Th17型細(xì)胞是一類新型的T細(xì)胞，可促進炎癥反應(yīng)，而IL-17由Th17細(xì)胞分泌而來，IL-17水平增高可使炎癥及趨化因子大量生成并聚集于炎癥部位，促使炎癥反應(yīng)發(fā)生[14]。炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致心房組織電重構(gòu)，引發(fā)房顫。通常房顫患者體內(nèi)炎癥水平比竇性心律患者水平升高[15]。本研究中永久房顫類型患者血清IL-17水平明顯高于持續(xù)性及陣發(fā)性房顫患者，房顫患者血清IL-17與左房內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，說明IL-17水平變化可調(diào)控炎癥反應(yīng)的發(fā)生，改變細(xì)胞內(nèi)的電流水平，影響心房電重構(gòu)，進而影響房顫的發(fā)生與維持。患者血清IL-17的含量越高，心功能越差，其房顫的類型可能越嚴(yán)重。

綜上所述，房顫患者血清MMP-2、TIMP-2、IL-17水平與房顫類型有一定關(guān)聯(lián)，血清MMP-2、IL-17水平越高、TIMP-2越低，其發(fā)生永久性房顫的概率也越大，且與患者心功能變化密切相關(guān)。或許能通過干擾MMP-2、TIMP-2、IL-17來拮抗患者房顫的發(fā)生發(fā)展，以指導(dǎo)臨床治療。