金剛烷胺聯(lián)合達靈復治療帕金森病患者的隨機對照研究

邵可可 汝文文

單縣中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 274300

老年癡呆癥主要包含亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默癥、帕金森病癡呆、血管性癡呆及路易體癡呆等，流行病學研究顯示，85 歲以上老年人群中老年癡呆發(fā)病率達40%［1］。老年癡呆患者其疾病進展不僅損害認知功能，通常還伴隨明顯精神行為異常癥狀，如大喊大叫、淡漠、焦慮、興奮及妄想等［2-3］。帕金森病作為臨床多見老年癡呆癥，其發(fā)病率約為（15～328）/10 萬人［4］，當前關于患者發(fā)病機制尚未完全明確，可能和自身體質、社會及藥物等方面有關，患者常表現(xiàn)運動徐緩、靜止性震顫及肌肉強直等典型癥狀。目前臨床關于帕金森病無根治療法，多采用藥物治療，如多巴胺受體刺激劑、左旋多巴、抗膽堿能等，但單一用藥療效不理想，且長期用藥易發(fā)生效果減弱、不良反應增加等［5-6］，本研究分析金剛烷胺聯(lián)合達靈復對帕金森病患者精神狀態(tài)與認知功能的影響，為臨床診療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機、對照試驗。選取2017 年1 月至2019 年7 月于本院治療的帕金森病患者122 例，納入標準：①符合中國帕金森病的診斷標準（2016版）確定的帕金森病診斷標準；②蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分為10～26分；③患者或家屬知情并簽署同意書。排除標準：①既往有精神病史；②對試驗藥物過敏者；③合并腎、肝及心等器官功能障礙；④帕金森疊加綜合征、帕金森綜合征者；⑤經(jīng)MRI檢測，因甲狀腺功能低下、腦梗死、正常顱壓腦積水、腦腫瘤、多發(fā)性硬化等造成認知功能障礙史；⑥酗酒和其他精神藥物濫用者；⑦近3個月內(nèi)采用膽堿酯酶抑制劑類促智藥。按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組、對照組各61例，觀察組年齡范圍59～76歲，年齡（67.50±7.32）歲，男性36 例、女性25 例，病程范圍2～8 年，病程（4.10±1.35）年，Hoehn-Yahr（H-Y）分級：Ⅰ級27 例、Ⅱ級19 例、Ⅲ級10 例、Ⅳ級5 例，合并癥：高血脂9 例、高血壓13 例、糖尿病10例；觀察組年齡范圍58～78歲，年齡（68.04±7.16）歲，男性34 例、女性27 例，病程范圍2～7 年，病程（4.23±1.45）年，Hoehn-Yahr（H-Y）分級：Ⅰ級29例、Ⅱ級20例、Ⅲ級9例、Ⅳ級3例，合并癥：高血脂11例、高血壓12例、糖尿病11例。兩組患者臨床資料差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 對照組行常規(guī)治療，口服金剛烷胺（江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，國藥準字H32023575，規(guī)格：0.1 g×100 s），0.1 g/次，2 次/d；口服多巴絲肼（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198，規(guī)格：0.25 g×40 片），0.25～0.75 g/d，小劑量開始，逐漸加量，平均用量0.5 g/d。觀察組口服金剛烷胺聯(lián)合達靈復，其中金剛烷胺用法同對照組，達靈復［恩他卡朋雙多巴片（IV），Orion Corporation，批準文號：H20130341，規(guī)格：100 mg：25 mg：200 mg×30 片］，1 片/次，3～4次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標 本研究終點指標為患者認知功能與精神狀態(tài)改善情況，次要終點指標為患者血清指標變化情況。①療效評估：參考《中國帕金森治療指南》［7］依據(jù)帕金森統(tǒng)一評分量表（UPDRS）評估，療效指數(shù)＝（治療前得分－治療后得分）/治療前得分×100%，療效指數(shù)高于50%為顯效，療效指數(shù)高于20%為有效，療效指數(shù)≤20%為無效，有效率為（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②治療前后采用UPDRS 量表［8］評估患者癥狀情況，該量表包含運動能力、精神、日常生活能力、情感及行為5 項內(nèi)容，共計100 分，得分越低則癥狀越輕；簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）［9］評估患者精神狀態(tài)，該量表包含計算力、視空間、注意力等7 項內(nèi)容，共計30 分，評分＞24 分為正常；MoCA量表［10］評估患者認知功能，該量表包含執(zhí)行功能、抽象思維、定向力、記憶及語言等11 項內(nèi)容，共計30 分，正常為≥26分。③治療前后采集患者空腹靜脈血，多巴胺（DA）含量為腦電超慢漲落圖檢測，血清去甲腎上腺素（NE）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β 為ELISA 法檢測，丙二醛（MDA）為硫代巴比妥酸法檢測，超氧化物歧化酶（SOD）為黃嘌呤氧化酶法檢測，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）為比色法檢測。④記錄治療期間患者不良反應情況，包含血清肌酸酐升高、頭痛、皮疹、惡心嘔吐、失眠等。

1.4 統(tǒng)計學分析 樣本量估算依據(jù)王家良主編《臨床流行病學》［11］，采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料（）表示，組間對比采用兩獨立樣本t檢驗，同一組別治療前后采用配對t檢驗，計數(shù)資料比率（%）表示，χ2或Fisher確切概率檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果情況 觀察組有效率為93.44%，高于對照組的78.69%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果對比

2.2 治療前后兩組患者精神狀態(tài)、認知功能與癥狀評分情況 治療后觀察組患者MMSE 評分、MoCA 評分較治療前、對照組升高，UPDRS 評分較治療前、對照組降低（均P＜0.05），見表2。

2.3 治療前后兩組患者血清神經(jīng)遞質、氧化應激指標及炎性因子含量情況 觀察組治療后血清GSH-Px、SOD、DA、5-HT、NE、BDNF 含量較治療前、對照組升高，血清MDA、IL-6、IL-1β 含量較治療前、對照組降低（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應情況 治療期間觀察組皮疹2 例、血清肌酸酐輕度升高1 例、惡心2 例、頭痛2 例，總發(fā)生率11.48%（7/61）；對照組失眠2 例、惡心2 例、頭暈1 例，總發(fā)生率8.20%（5/61），差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.370，P＝0.381）。

3 討論

帕金森病患者病理表現(xiàn)為黑質致密部多巴胺神經(jīng)元及含色素神經(jīng)元丟失，進而造成機體發(fā)生姿態(tài)（勢）步態(tài)異常、靜止震顫、肌強直、運動遲緩等癥狀，認知功能障礙主要表征為命名能力、視空間功能、注意力、記憶及執(zhí)行功能衰退［12-13］。當前醫(yī)療手段無法將帕金森病從根本上治愈，其治療重點為選取適宜藥物并配合理療以控制病情發(fā)展，避免出現(xiàn)繼發(fā)性功能障礙，同時輔助言語訓練、運功功能鍛煉等，改善患者運動功能、提高生活自理能力。

表2 治療前后兩組患者精神狀態(tài)、認知功能與癥狀評分對比（，分）

表2 治療前后兩組患者精神狀態(tài)、認知功能與癥狀評分對比（，分）

表3 治療前后兩組患者血清神經(jīng)遞質、氧化應激指標及炎性因子含量對比（）

表3 治療前后兩組患者血清神經(jīng)遞質、氧化應激指標及炎性因子含量對比（）

注：與本組治療前對比，aP＜0.05；與對照組治療后對比，bP＜0.05

金剛烷胺為新型多巴胺受體激動劑，對多巴胺受體D2與D3選擇性與特異性較高，激活紋狀體內(nèi)多巴胺D2與D3受體，抑制?；鶎谫|神經(jīng)細胞的損傷，并阻止MPP+誘導細胞凋亡，保護多巴胺細胞，同時還可使機體神經(jīng)末梢多巴胺釋放速度加快，攝取多巴胺下降，對晚期患者異動癥緩解有利［14-16］。達靈復（恩他卡朋雙多巴片（II））為復方制劑，其成分為恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴，有報道稱，外源性左旋多巴可經(jīng)血腦屏障進入腦組織，后經(jīng)多巴脫羧酶脫羧產(chǎn)生多巴胺，有效控制帕金森癥狀。但左旋多巴也會被外周組織內(nèi)兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）及多巴脫羧酶催化，并產(chǎn)生3-氧-甲基多巴與多巴胺［17］?？ū榷喟蛣t為外周多巴脫羧酶抑制劑，能夠抑制外周左旋多巴轉變成多巴胺。恩他卡朋為COMT 抑制劑，可使左旋多巴生物利用度提高，明顯延長其血漿半衰期，使腦內(nèi)DA 含量提升而加強左旋多巴效果，另外，恩他卡朋還能夠使左旋多巴用量下降，減少外周性心血管不良反應。聯(lián)合應用恩他卡朋、卡比多巴及左旋多巴則能夠使患者“開”期時間提升，降低“關”期時間，減少精神錯亂、運動障礙等毒副影響。

本文研究顯示，觀察組有效率為93.44%，高于對照組的78.69%，治療后觀察組患者MMSE 評分、MoCA 評分較治療前、對照組升高，UPDRS評分較治療前、對照組降低，說明金剛烷胺聯(lián)合達靈復可有效提升患者療效，改善其精神狀態(tài)與認知功能，與岳術義等［18］結果一致，金剛烷胺與達靈復聯(lián)合應用，可起到協(xié)同影響，使藥物療效提升，持續(xù)刺激多巴胺，改善患者癥狀。帕金森病可導致神經(jīng)免疫炎癥反應與氧化應激反應，造成中腦黑質內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的損傷與凋亡，中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-皮質系統(tǒng)及紋狀體內(nèi)多巴胺含量明顯下降。本文研究顯示，觀察組血清GSH-Px、SOD、DA、5-HT、NE、BDNF 含量較治療前、對照組升高，血清MDA、IL-6、IL-1β 含量較治療前、對照組降低，說明金剛烷胺聯(lián)合達靈復可有效改善患者血清氧化應激、炎性因子與神經(jīng)遞質含量。另外，兩組患者不良反應無統(tǒng)計學差異，說明聯(lián)合用藥并未增大患者的毒副作用，金剛烷胺還能夠抑制左旋多巴大量形成?；?，提升對多巴胺保護作用。

綜上所述，金剛烷胺聯(lián)合達靈復可有效改善帕金森病患者認知功能與精神狀態(tài)，其作用可能與恢復血清神經(jīng)遞質含量等有關。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。