白細(xì)胞介素-6與衰弱的相關(guān)性meta分析

渠吉皊 沈易靜 侯蘋 周婷 李永男 冒鑫娥 劉永兵

揚(yáng)州大學(xué)護(hù)理學(xué)院 225000

衰弱是一種老年綜合征［1］，指老年人因生理儲(chǔ)備下降而導(dǎo)致機(jī)體抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)，極易增加跌倒、住院及死亡等不良事件的發(fā)生［2］?！把装Y狀態(tài)”被認(rèn)為是引起身體功能下降間接或直接導(dǎo)致衰弱動(dòng)態(tài)模型的核心［3］。近幾年發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6（IL-6）與衰弱具有相關(guān)性［4-7］。目前，大多數(shù)研究表明IL-6 是衰弱的影響因素，但是仍有一些結(jié)論不一致［8-10］。為了更好地確定IL-6 與衰弱的關(guān)系，本文通過搜索各類數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年2 月發(fā)表的有關(guān)IL-6與衰弱的相關(guān)文獻(xiàn)，通過meta分析對(duì)IL-6與衰弱的相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究設(shè)計(jì)類型為病例對(duì)照研究；（2）測(cè)量指標(biāo)為血漿（或血清）中的IL-6；（3）明確提出衰弱的調(diào)查方法或調(diào)查工具；（4）明確提出IL-6的檢測(cè)方法；（5）研究人群為年齡≥65歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）會(huì)議論文、綜述文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、評(píng)論性文章和動(dòng)物研究等；（3）研究人群為衰弱合并疾病，如冠心病、高血壓、抑郁癥等；（4）信息不完整以及數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)；（5）非中文或英文文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 使用計(jì)算機(jī)檢索中、外文數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdise）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)（VIP）。檢索建庫至2020 年2 月公開發(fā)表的關(guān)于IL-6 與衰弱相關(guān)性的文獻(xiàn)，語種無限制。英文檢索主題詞為：“older frail”“frailty”“frail*”（‘*’為截詞檢索）“interleukin”“IL-6”；中文檢索主題詞為“老年衰弱”“衰弱”“衰弱綜合征”“白細(xì)胞介素”“IL-6”。

1.4 數(shù)據(jù)提取 使用EndNote 軟件去重后，由兩名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)與數(shù)據(jù)提取，并在每步驟結(jié)束后進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧則進(jìn)行討論或者與第三者進(jìn)行協(xié)商。提取的資料主要包括作者、時(shí)間、地區(qū)、來源、衰弱定義、衰弱組和對(duì)照組的樣本量、衰弱組和對(duì)照組年齡均值和標(biāo)準(zhǔn)差、IL-6 濃度檢測(cè)方法、衰弱組和對(duì)照組IL-6 濃度均值和標(biāo)準(zhǔn)差。若文獻(xiàn)衰弱分組為非衰弱組、衰弱前期組和衰弱組，則將非衰弱組與衰弱前期組數(shù)據(jù)合并為對(duì)照組。根據(jù)以下公式計(jì)算［11］：設(shè)非衰弱組樣本量為N1，均值為M1，標(biāo)準(zhǔn)差為SD1；衰弱前期組樣本量為N2，均值為M2，標(biāo)準(zhǔn)差為SD2，則合并后的對(duì)照組樣本量N=N1+N2，均值M=（N1M1+N2M2）/（N1+N2），標(biāo)準(zhǔn)差SD=。

1.5 文章質(zhì)量評(píng)價(jià) 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）量表［12］評(píng)價(jià)。NOS共包括8個(gè)條目，總分9 分，5 分及以上說明文獻(xiàn)質(zhì)量較好，可以予以納入，5分以下的文獻(xiàn)予以剔除。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata15.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析，繪制森林圖。IL-6 濃度為連續(xù)性變量，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為合并效應(yīng)量。采用I2檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)分析納入研究是否具有異質(zhì)性，若I2≤45%且P≥0.10，提示研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；反之則提示研究間具有異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)研究地區(qū)和研究對(duì)象來源進(jìn)行亞組分析，敏感性分析法采用逐一剔除法，發(fā)表偏倚采用Egger’s 檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和文獻(xiàn)特征 根據(jù)指定的檢索策略進(jìn)行檢索，初步檢索文獻(xiàn)共342 篇（英文277 篇，中文65 篇），根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入7 篇［5，8，13-17］文獻(xiàn)（英文4 篇，中文3 篇）。納入文獻(xiàn)累計(jì)病例數(shù)衰弱組330例，對(duì)照組1 314例，具體見圖1、表1。

2.2 納入文章質(zhì)量評(píng)價(jià) 由表2 可見，所納入的7 項(xiàng)研究，根據(jù)NOS 進(jìn)行評(píng)分，8 分2 篇，7 分4 篇，6 分1 篇，提示納入文章質(zhì)量較好。

2.3 IL-6 水平和衰弱meta 分析 對(duì)最終納入的7 篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究結(jié)果間存在著較高的異質(zhì)性（I2=95.5%，P＜0.05），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示，IL-6 水平高是衰弱的危險(xiǎn)因素（SMD=1.56，95%CI：0.81～2.31，P＜0.001），見圖2。

2.4 亞組分析 按照納入研究地區(qū)和研究對(duì)象來源進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示，研究的不同來源（社區(qū)、醫(yī)院）、不同地區(qū)（北美、亞洲）衰弱組IL-6 水平均高于對(duì)照組，見表3。

2.5 敏感性分析 通過敏感性分析對(duì)meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行判斷，進(jìn)行逐一剔除文獻(xiàn)后將剩余研究效應(yīng)量和總研究效應(yīng)量相比，提示本文章的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性，見圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 Newcastle-Ottawa scale（NOS）評(píng)價(jià)情況

2.6 發(fā)表偏倚分析 經(jīng)過Egger’s檢驗(yàn)，結(jié)果提示本研究納入的文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚（t=1.61，P=0.169）。

3 討論

老年人衰弱是重要的老年公共健康問題。2013年國(guó)際老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（IAGG）發(fā)布的《衰弱共識(shí)》中將其定義為力量減弱和生理機(jī)能失常，并導(dǎo)致個(gè)體依賴性增加，脆弱程度加劇和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高［18］。現(xiàn)有的研究表明衰弱的發(fā)生率為26.2%，且隨著年齡的增加而增加［19-20］。衰弱對(duì)于老年人意味著因應(yīng)激反應(yīng)能力減弱且機(jī)體生理儲(chǔ)備能力下降，從而導(dǎo)致健康危險(xiǎn)增加，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)衰弱可有效預(yù)防衰弱的發(fā)生與發(fā)展［21］。

本研究基于國(guó)內(nèi)外人群的病例對(duì)照研究，采用meta 分析的方法針對(duì)IL-6濃度和衰弱的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果提示，衰弱患者的血清（或血漿）中IL-6濃度顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.56，95%CI：0.81～2.31，P＜0.001）。亞組分析結(jié)果提示，研究的不同來源（社區(qū)、醫(yī)院）、不同地區(qū)（北美、亞洲）衰弱組IL-6水平均高于對(duì)照組。有研究學(xué)者在對(duì)65 歲以上老年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，衰弱與炎癥介質(zhì)的血漿濃度有關(guān)，在衰弱組中，CD4+/CD8+比值顯著升高、CD19+細(xì)胞顯著下降［7］。所有炎癥介質(zhì)濃度均隨衰弱嚴(yán)重程度逐漸升高，尤其是IL-6 和sTNF-RII。衰老進(jìn)程中的一個(gè)主要特征是促炎癥反應(yīng)慢性升高，這一現(xiàn)象被稱為“炎性衰老”［22］。IL-6 為臨床反映機(jī)體炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)［23］，范亞坤等［17］研究表明，慢性炎癥可通過炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-6 和hs-CRP 等直接或通過FIB和ESR等效應(yīng)分子進(jìn)一步影響運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌或血液系統(tǒng)，間接參與衰弱的發(fā)生和進(jìn)展，從而影響老年人對(duì)應(yīng)激事件的耐受性。慢性炎癥的存在除了干擾骨骼肌的代謝外，進(jìn)一步引起體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物堆積，并互相加強(qiáng)，形成惡性循環(huán)［24-25］。

本研究的亞組分析，針對(duì)研究地區(qū)（亞洲和北美）的分組比較可以看出，亞洲的異質(zhì)性相對(duì)較高，結(jié)果的可信區(qū)間也更寬，提示需要在研究質(zhì)量上進(jìn)一步加強(qiáng)［26］。

圖2 IL-6水平和衰弱meta分析結(jié)果

表3 亞組分析結(jié)果

圖3 敏感性分析結(jié)果

本文的優(yōu)點(diǎn)是：（1）納入的文獻(xiàn)包括中英文，考慮到了地區(qū)差異；（2）目前有不少文章討論衰弱與炎癥因子的相關(guān)性［27-29］，但單獨(dú)對(duì)IL-6與衰弱的相關(guān)性較少，本文針對(duì)性的對(duì)IL-6 與衰弱的相關(guān)性進(jìn)行分析。本文的缺點(diǎn)是：納入文獻(xiàn)為病例對(duì)照研究，并不能說明因果關(guān)系，需要更多高質(zhì)量前瞻性研究。

綜上所述，通過本研究發(fā)現(xiàn)衰弱組血清（或血漿）IL-6 濃度高于對(duì)照組，說明IL-6 可能是衰弱的危險(xiǎn)因素，但是由于存在異質(zhì)性還有各種偏倚，對(duì)此分析和結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎。需要更多大樣本的前瞻性研究，提高方法學(xué)質(zhì)量，控制衰弱組和對(duì)照組的差異（比如基礎(chǔ)疾病、年齡、IL-6 濃度測(cè)定、衰弱評(píng)定等），以此降低異質(zhì)性。