糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)理及治療研究進(jìn)展

邢麗娜

天津市第二醫(yī)院 (天津 300143)

隨著人們生活方式的日益豐富，飲食結(jié)構(gòu)也呈現(xiàn)多樣化改變，受其影響，糖尿病的發(fā)病率逐年提升。據(jù)調(diào)查，全世界糖尿病患者已達(dá)5億人左右，我國(guó)是糖尿病患病率較高的國(guó)家之一。近年來，糖尿病趨于年輕化發(fā)展，這對(duì)人們的健康和生活造成極大的威脅[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變是胰島素代謝異常導(dǎo)致神經(jīng)和眼組織血管微循環(huán)改變，進(jìn)而造成視覺功能和眼營(yíng)養(yǎng)損害的疾病。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者主要表現(xiàn)為視力下降、視物模糊和失明等癥狀[2]。若患者不及時(shí)接受治療，會(huì)增加致盲的風(fēng)險(xiǎn)，影響其日常生活，因此，有效預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變十分必要。臨床要提高糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治效果，需了解該病的發(fā)病機(jī)理，從根本上避免該病的發(fā)生[3]。近年來，關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制和治療的相關(guān)研究報(bào)道逐漸增多。本研究對(duì)該疾病發(fā)病機(jī)理進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)，并綜述該疾病的臨床治療現(xiàn)狀和方法，以期為臨床提供參考。

1 糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)理

1.1 細(xì)胞生長(zhǎng)因子

細(xì)胞生長(zhǎng)因子是促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的蛋白質(zhì)，可與細(xì)胞的特異性受體結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞生長(zhǎng)因子與促進(jìn)血管生成有一定的關(guān)聯(lián)，可參與視網(wǎng)膜新生血管形成過程[4]。但視網(wǎng)膜新生血管形成會(huì)垂直生長(zhǎng)入侵玻璃體，導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、結(jié)締組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，可脫離視網(wǎng)膜，進(jìn)而發(fā)生視力喪失情況。

1.2 視網(wǎng)膜神經(jīng)變性

視網(wǎng)膜微血管變化是造成糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要發(fā)病機(jī)理。隨著臨床檢查技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜血管改變之前，視網(wǎng)膜神經(jīng)即出現(xiàn)變性。有研究指出，視網(wǎng)膜神經(jīng)變性可能參與糖尿病視網(wǎng)膜病變過程，是糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诮M成部分[5]。有學(xué)者對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的神經(jīng)纖維層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，該疾病患者眼底的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)纖維層和內(nèi)部叢狀層呈進(jìn)展性減少[6]，這說明視網(wǎng)膜神經(jīng)變性先于微血管病變。目前，尚無(wú)法進(jìn)一步證實(shí)和確定神經(jīng)病變與血管病變之間的關(guān)聯(lián)，還需尋求更標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)神經(jīng)退變性病變的方法。

1.3 多元醇通路異常

糖尿病患者血糖升高時(shí)，葡萄糖需經(jīng)過多元醇代謝，進(jìn)而激活醛糖還原酶，導(dǎo)致多元醇呈亢進(jìn)狀態(tài)，最終使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，而山梨醇在脫氫酶作用下會(huì)轉(zhuǎn)變成果糖。果糖和山梨醇不易滲出細(xì)胞膜，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，在眼部細(xì)胞中會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞、視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞出現(xiàn)腫脹與結(jié)構(gòu)受損，表現(xiàn)為微血管瘤形成、微血管病變。同時(shí)，多元醇通路過度亢進(jìn)會(huì)減少還原性谷胱甘肽的生成，進(jìn)而降低眼部細(xì)胞抗氧化能力，最終加速氧自由基堆積，使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡[7]。因此，糖尿病患者的多元醇通路異常也有可能引發(fā)視網(wǎng)膜病變。

1.4 糖基化終末產(chǎn)物生成增多

當(dāng)血糖升高時(shí)，機(jī)體蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)生糖基化反應(yīng)，促使糖基化終末產(chǎn)物生成，該產(chǎn)物可隨著血液的流動(dòng)沉積于血管壁，不僅會(huì)滅活血管舒張因子，阻止血管舒張，還會(huì)增加內(nèi)皮素的產(chǎn)生，促使血管收縮，最終使局部組織或細(xì)胞血液供應(yīng)不足，進(jìn)而造成視網(wǎng)膜細(xì)胞缺血缺氧性損傷[8]。此外，糖基化終末產(chǎn)物還會(huì)促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞硝基化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞凋亡，進(jìn)而造成視網(wǎng)膜病變。

1.5 蛋白激酶C激活

蛋白激酶C是一種酶集合體，包含各種同工酶，具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能，而激活蛋白激酶C可導(dǎo)致糖尿病患者血管滲透性增加、血管膨脹改變、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡。蛋白激酶C會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，該因子是調(diào)控血管生成的重要因素，主要作用于機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞中，能破壞內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管生成。若血糖持續(xù)升高，則會(huì)激活蛋白激酶C信號(hào)，使生長(zhǎng)因子受體脫磷酸化，進(jìn)而造成視網(wǎng)膜血流量減少或細(xì)胞凋亡[9]。此外，蛋白激酶C也可產(chǎn)生內(nèi)皮素，增強(qiáng)局部細(xì)胞血管收縮，這可能會(huì)影響視網(wǎng)膜的血流動(dòng)力學(xué)。

2 糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療

糖尿病視網(wǎng)膜病變患者在確診后若得不到有效的治療，可誘發(fā)玻璃體積血，進(jìn)一步發(fā)展為增殖性病變，進(jìn)而導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離，造成視力喪失。因此，對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)行有效治療對(duì)控制病情發(fā)展尤為重要。目前，臨床治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的方法主要包括物理治療、藥物治療、手術(shù)治療等，常用的方法有激光光凝治療、冷凝治療、玻璃體切割術(shù)、降血壓、降血糖等。

2.1 激光光凝治療

激光光凝治療通過借助激光的熱效應(yīng)原理，使視網(wǎng)膜組織受熱后凝固，使視網(wǎng)膜糖消耗減少，有利于緩解局部組織缺氧情況，促進(jìn)視網(wǎng)膜微循環(huán)的改善，達(dá)到控制病情的效果，主要適用于治療糖尿病視網(wǎng)膜增生病變患者[10]。此外，激光光凝治療不僅能抑制視網(wǎng)膜新生血管生長(zhǎng)因子的釋放與合成，避免新生血管對(duì)玻璃體的破壞，還能使視網(wǎng)膜組織變薄，促使氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)更容易滲透于視網(wǎng)膜內(nèi)層，治療效果顯著。但該治療方法也具有一定的不足：可能會(huì)發(fā)生延遲性潛在的細(xì)胞致死性損傷，對(duì)患者的視覺功能造成一定影響[11]。目前，醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展可彌補(bǔ)傳統(tǒng)激光光凝治療的不足，現(xiàn)有的視網(wǎng)膜再生療法、微脈沖二極管激光等新型激光技術(shù)已逐漸被應(yīng)用于臨床。

2.2 藥物治療

2.2.1抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物

根據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)理，有學(xué)者認(rèn)為可從發(fā)病因素開展治療，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是引發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變的常見病因[12]。因此，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物是臨床治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的一線療法。近年來，臨床常用的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物有雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普和康柏西普。其中阿柏西普血藥濃度較高，藥效明顯，可減少給藥次數(shù)，減輕藥物不良反應(yīng)。康柏西普屬于多靶點(diǎn)融合蛋白，對(duì)病理性血管生成具有抑制作用。雷珠單抗、貝伐單抗具有見效快的特點(diǎn)，可阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性。

2.2.2激素藥物

激素藥物主要適用于炎癥細(xì)胞因子和多種生長(zhǎng)因子所引起的糖尿病視網(wǎng)膜病變。當(dāng)采用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療效果不顯著時(shí)，說明可能存在其他病理，這時(shí)可選擇激素藥物治療。目前，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素、地塞米松玻璃體植入劑等激素藥物治療該疾病患者。糖皮質(zhì)激素可顯著穩(wěn)定視網(wǎng)膜屏障特性，抑制新生血管生成和炎癥反應(yīng)，同時(shí)地塞米松玻璃體植入劑也可增強(qiáng)治療效果。但值得注意的是，多次使用玻璃體植入劑會(huì)導(dǎo)致眼壓升高，還會(huì)引發(fā)白內(nèi)障和眼內(nèi)炎，需配合其他對(duì)癥治療藥物進(jìn)行輔助治療，以保證治療效果。有研究指出，激素類藥物聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療難治性糖尿病視網(wǎng)膜病變具有一定的可行性[13]。

2.2.3全身藥物

糖尿病視網(wǎng)膜病變最根本的發(fā)病機(jī)制是血糖升高，為了提高視網(wǎng)膜病變的治療效果，需選擇全身藥物作為輔助治療方法，包括降壓藥、降血糖藥、降脂藥等，常用的有復(fù)方血栓通、阿司匹林、甲鈷胺片等。甲鈷胺片和復(fù)方血栓通可改善眼底血管循環(huán)。阿司匹林能抑制血小板凝聚，預(yù)防微血栓形成。

2.3 玻璃體切割術(shù)

目前，玻璃體切割術(shù)是臨床治療存在嚴(yán)重玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管惡變的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的主要方法。通過實(shí)施玻璃體切割手術(shù)可有效清除玻璃體積血，使玻璃體透明度提高，最大限度的保留患者的視覺功能[14]。此外，玻璃體切割手術(shù)既能清除積血，又能抑制玻璃體腔的病理性因子，有效阻止病情的發(fā)展。但也有患者在接受玻璃體切割術(shù)治療后出現(xiàn)了預(yù)后不良的情況，這可能與手術(shù)操作有關(guān)，術(shù)者對(duì)眼部解剖結(jié)構(gòu)不熟悉易損傷纖維血管膜，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。近來的研究指出，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的效果優(yōu)于單一手術(shù)治療，同時(shí)能夠縮短手術(shù)時(shí)間，減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)患者術(shù)后視力的改善作用顯著[15]。

3 小結(jié)

糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，不僅會(huì)導(dǎo)致患者視力嚴(yán)重喪失，還會(huì)影響其日常生活。因此，臨床應(yīng)重視對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治。通過對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行分析，總結(jié)其疾病誘因，有利于針對(duì)性的實(shí)施預(yù)防和治療。藥物治療和手術(shù)治療是治療該疾病患者的良好選擇，兩者聯(lián)合治療能增強(qiáng)臨床療效。但部分治療方法也存在不足和局限性，需進(jìn)一步尋找潛在的治療靶點(diǎn)，以尋求更高效、安全的治療方法。