復(fù)發(fā)性卵巢癌治療方法的研究進(jìn)展

秦佳睿，尹香花

（1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 揚(yáng)州 225000）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性中常見的惡性腫瘤，所有卵巢癌中約有85%～90%起源于上皮，晚期上皮性卵巢癌患者在完成標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)或持續(xù)存在[1]。卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和以鉑類為基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合化療方案，但有80%的患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后仍會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[2]。晚期卵巢癌婦女，絕大多數(shù)面臨會(huì)經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)，且間隔時(shí)間越來(lái)越短。復(fù)發(fā)性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）通常不能治愈，常用治療手段用于延長(zhǎng)患者的生存期（overall survival，OS）。

ROC 的治療面臨巨大的挑戰(zhàn)，因其復(fù)發(fā)率高，治療產(chǎn)生的毒性強(qiáng)，且后續(xù)每種治療方法的生活質(zhì)量均較差。越來(lái)越多的共識(shí)認(rèn)為，ROC 的治療目標(biāo)應(yīng)是減輕癌癥相關(guān)癥狀，維持生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命。目前針對(duì)ROC 患者可選擇單獨(dú)或聯(lián)合使用包括手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療，免疫療法，中藥等手段。對(duì)于持續(xù)鉑敏感的ROC 患者，可以控制疾病至5年或更長(zhǎng)時(shí)間。目前，針對(duì)控制ROC的治療方法例如靶向治療（抗血管生成藥物、聚合酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑），可進(jìn)一步改善患者的生存率。二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的作用仍然是研究的主題，正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將為其有效性和安全性提供證據(jù)。本文主要介紹復(fù)發(fā)性卵巢癌治療方法的最新進(jìn)展，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。

1 復(fù)發(fā)性卵巢癌概述

1.1 復(fù)發(fā)性卵巢癌的分類 根據(jù)最后一次鉑類藥物到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，將患者分類為鉑敏感性、鉑耐藥性和鉑難治性。無(wú)鉑間隔時(shí)間≥6 個(gè)月的患者被視為鉑敏感，達(dá)到臨床完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）并被確定在6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者被視為鉑耐藥，而在一線治療期間未達(dá)到CR 或疾病繼續(xù)進(jìn)展的患者被視為鉑類難治性患者。

目前，鉑類再治的間隔（platinum-free interval，PFI）一直被認(rèn)為是影響復(fù)發(fā)和預(yù)后的主要因素[3]。鉑類化學(xué)療法仍然是治療鉑類敏感性疾病的主要手段。盡管這些定義對(duì)于臨床試驗(yàn)?zāi)康暮痛_定治療方法有局限性，實(shí)際上，基于此分類，很可能代表后續(xù)化療的控制能力。對(duì)于ROC 患者，PFI是對(duì)化療預(yù)后的最重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是PFS和OS的最重要影響因素。

1.2 復(fù)發(fā)性卵巢癌診斷 ROC處于晚期，惡性程度高，由于ROC無(wú)特定的癥狀，因此，沒有早期篩查和檢測(cè)方式。因此，大約75%的患者被診斷時(shí)就已經(jīng)處于晚期（Ⅲc 期及Ⅳ期）。目前，臨床尚無(wú)明確針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)監(jiān)測(cè)ROC 的治療療效及預(yù)后，盡管血清腫瘤標(biāo)志物CA125 被用于腫瘤復(fù)發(fā)的初步診斷和監(jiān)測(cè)，但無(wú)證據(jù)表明僅CA125 濃度升高可以預(yù)測(cè)治療預(yù)后。臨床上一部分患者盡管無(wú)復(fù)發(fā)的跡象和癥狀，但CA125 水平仍升高[4]，因此，需要其他腫瘤生物標(biāo)記物評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。與鉑耐藥性ROC 比較，鉑敏感ROC 患者中BRCA1 或BRCA2（BRCA1/2）基因的遺傳突變更常見，這些患者對(duì)治療的反應(yīng)更好，并且比無(wú)突變的患者具有更大的生存優(yōu)勢(shì)[5]。

2 分子靶向治療

復(fù)發(fā)性卵巢癌的難治性在于，傳統(tǒng)的治療方式對(duì)其并不敏感，因此，分子靶向藥物的出現(xiàn)為ROC 患者的繼續(xù)治療帶來(lái)新的希望。直到近幾年，ROC一直沒有明確的治療選擇方案，很多患者只能再進(jìn)行二線及以上的重復(fù)化療。很多鉑敏感的患者在多次化療后，逐漸產(chǎn)生化療藥物耐藥，也難以獲得較好的療效。因此，分子靶向治療等較新的治療方式在多次復(fù)發(fā)患者的治療中變得越來(lái)越重要。

分子靶向藥物主要包括抗血管生成藥物、PARP 抑制劑等。靶向治療可與化療聯(lián)合使用，也可在化療后用于患者的維持治療，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，靶向藥物可顯著延長(zhǎng)患者的生存期，具有較好的臨床效果。

2.1 抗血管生成藥物 抗血管生成藥物是重要的分子靶向藥之一。腫瘤的成長(zhǎng)依賴新血管的產(chǎn)生，而血管內(nèi)皮生成因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）在此過(guò)程中起重要作用，抗血管生成藥則通過(guò)抑制該途徑達(dá)到臨床治療目的。多項(xiàng)研究[6]對(duì)血管內(nèi)皮生成因子單克隆抗體如貝伐單抗（BV），或其受體抑制劑如西地尼布、帕唑帕尼進(jìn)行深入研究，表明驅(qū)動(dòng)腫瘤相關(guān)血管生成的因素與治療預(yù)后之間存在影響關(guān)系。

2.1.1 貝伐單抗（BV） 在OCEANS 研究[7]中，兩組鉑敏感ROC 患者被分為吉西他濱、卡鉑加安慰劑組，另一組則添加了貝伐單抗（BV），且化療結(jié)束后繼續(xù)使用BV維持治療，直到疾病進(jìn)展或產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀。實(shí)驗(yàn)證明，BV 與化療藥物聯(lián)合使用可延長(zhǎng)患者的PFS（12.4 個(gè)月vs. 8.4 個(gè)月；HR=0.48；95%CI：0.39～0.61；P＜0.001），但對(duì)OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（33.6個(gè)月vs. 32.9個(gè)月；HR=0.96；95%CI：0.77～1.18；P=0.65）[8]。并且，采用靶向維持治療與不良事件發(fā)生率增加相關(guān)，例如惡心，嘔吐，腹瀉，疲勞和高血壓，因此，需要降低劑量。OCEANS 實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組臨床癥狀緩解率更高（79%vs. 57%；P＜0.001），高血壓（17% vs. 1%）、蛋白尿（9% vs.1%）、非中樞神經(jīng)出血（6% vs. 1%）發(fā)生率更高。

GOG-0213實(shí)驗(yàn)提示，貝伐單抗聯(lián)合化療對(duì)鉑敏感的ROC患者的OS無(wú)影響（42.6個(gè)月vs.37.3個(gè)月，HR=0.84，95%CI：0.69～1.01），但使PFS 改善（13.8 個(gè)月vs. 10.4 個(gè)月；HR=0.63；95%CI：0.53～0.74；P＜0.001）以及客觀反應(yīng)（78% vs.59%，P＜0.001）。根據(jù)OCEANS 試驗(yàn)和GOG-0213，F(xiàn)DA 于2016年批準(zhǔn)了貝伐單抗聯(lián)合化療用于治療鉑敏感ROC 的患者。在Ⅲ期隨機(jī)AURELIA 研究中，將鉑類耐藥ROC 患者隨機(jī)分為接受或不接受貝伐單抗的化療組，研究結(jié)果顯示，接受貝伐單抗組PFS明顯改善（3.4個(gè)月vs.6.7個(gè)月，HR=0.48，95%CI：0.38～0.60，P＜0.001）。

2.1.2 帕唑帕尼、西地尼布 分子靶向藥物還包括帕唑帕尼、西地尼布等。帕唑帕尼是一種激酶和血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體的多激酶抑制劑，AGO-OVARl6 研究將化療后未復(fù)發(fā)的卵巢癌患者分為兩組，分別給予安慰劑和帕唑帕尼，結(jié)果表明，帕唑帕尼組比安慰劑組PFS 延長(zhǎng)，但是OS 并無(wú)明顯改善[9]。

ICON6 研究中納入456 例女性鉑敏感ROC 患者，分別采用紫杉醇和卡鉑（A組），紫杉醇和卡鉑加西地尼布（B組），紫杉醇和卡鉑加西地尼布，以及西地尼布維持治療（C組）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，西地尼布對(duì)鉑敏感ROC患者有積極作用，B組及C組的生存期均長(zhǎng)于A組[10]。

2.1.3 Trebananib Trebananib 是一種針對(duì)血管生成素的重組肽體，已在鉑敏感或鉑耐藥性疾病患者隊(duì)列中進(jìn)行研究[11]。在Ⅲ期TRINOVA 1隨機(jī)研究中，將患者隨機(jī)分為單純紫杉醇組和Trebananib 聯(lián)合紫杉醇組，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組在PFS 方面具有顯著優(yōu)勢(shì)（7.2 個(gè)月vs. 5.4 個(gè)月，HR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P＜0.001）。

2.2 PARP 抑制劑 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADPribose polymerase，PARP）抑制劑是一種新型分子靶向藥物，大量研究證明，PARP 抑制劑可顯著延長(zhǎng)ROC 患者的PFS，但PARP 的最佳給藥時(shí)間和持續(xù)時(shí)間仍是一個(gè)研究方向。PARP抑制劑（PARPi）已成為復(fù)發(fā)性EOC的最佳批準(zhǔn)靶治療選擇之一，特別是對(duì)鉑類敏感性ROC。目前用于卵巢癌的PARP抑制劑包括奧拉帕尼（Olaparib）、瑞卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）。PARP 抑制劑維持治療使用范圍已經(jīng)由BRCA突變型患者擴(kuò)大到整個(gè)鉑敏感ROS患者人群。

2.2.1 奧拉帕尼（Olaparib） 有研究表明，與單純化療比較，奧拉帕尼聯(lián)合維持治療患者的PFS 顯著延長(zhǎng)，且對(duì)BRCA突變患者同樣有效[12]。SOLO-2試驗(yàn)選取BRCA突變的鉑敏感ROC 患者作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，結(jié)果顯示，奧拉帕尼維持治療患者的PFS 顯著改善（19.1 個(gè)月vs. 5.5 個(gè)月，HR=0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.001）。2017 年8 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)將Olaparib用作ROC婦女（具有和不具有BRCA突變）的維持治療，這些婦女已達(dá)到鉑類化療的CR或PR標(biāo)準(zhǔn)[13]。

2019 年ASCO 發(fā)布了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，SOLO-3實(shí)驗(yàn)[14]中，Olaparib 組中位PFS 較對(duì)照組延長(zhǎng)4 個(gè)月，達(dá)到13.4 個(gè)月，該實(shí)驗(yàn)證明Olaparib 對(duì)接受過(guò)二線或多線化療治療的ROC 患者有效，可延長(zhǎng)其PFS。近期有研究關(guān)于不同靶向藥物聯(lián)合使用對(duì)ROC 患者PFS 的影響，PAOLA-1/ENGOTov25 實(shí)驗(yàn)[15]將患者隨機(jī)分為Olaparib 聯(lián)合BV 維持治療組和BV單藥組，聯(lián)合組中位PFS較單藥組明顯延長(zhǎng)（22.1個(gè)月vs.16.6個(gè)月，P＜0.000 1）。

2.2.2 尼拉帕尼（Niraparib） 有臨床研究證實(shí)，尼拉帕尼在治療卵巢癌方面是有效的，ENGOT-OVl6 NOVA 試驗(yàn)[16]將BRCA 突變患者分為兩組，結(jié)果表明，尼拉帕利組的PFS 有顯著延長(zhǎng)（21.0 個(gè)月vs. 5.5 個(gè)月；HR=0.27；95%CI：0.017～0.41；P＜0.001）。非BRCA 突變患者的PFS 長(zhǎng)于安慰劑組（9.3 個(gè)月vs. 3.9 個(gè)月，HR=0.45，P＜0.001）。另外，在同源重組缺陷（HRD）陰性患者的實(shí)驗(yàn)中，可發(fā)現(xiàn)尼拉帕利組PFS也同樣有所改善（6.9 個(gè)月vs. 3.8 個(gè)月；HR=0.58；95%CI：0.36～0.92；P=0.02）。研究顯示，無(wú)論是否攜帶gBRCA 或HRD 的ROC 患者，使用尼拉帕尼治療可延長(zhǎng)PFS，尼拉帕尼具有廣泛適用性。

2.2.3 瑞卡帕尼（Rucaparib） 瑞卡帕尼已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)BRCA 突變患者的治療有效，Ariel3 試驗(yàn)[17]旨在評(píng)估3 個(gè)亞組（BRCA 突變、HRD 陽(yáng)性、意向性治療人群）對(duì)瑞卡帕尼的敏感性。BRCA 突變患者中，瑞卡帕尼組PFS 長(zhǎng)于安慰劑組（16.6個(gè)月vs. 5.4個(gè)月，HR=0.23，P＜0.0001）。在HRD患者中，瑞卡帕尼組PFS 也有延長(zhǎng)（13.6 個(gè)月vs. 5.4 個(gè)月；HR=0.32，P＜0.000 1）。在意向性治療人群中，瑞卡帕尼組PFS長(zhǎng)于安慰劑組（10.8個(gè)月vs. 5.4個(gè)月；HR=0.36，P＜0.000 1）。

在ROC 患者中，奧拉帕尼已被證明無(wú)論BRCA 突變?nèi)绾?，PFS均會(huì)顯著改善，而尼拉帕尼無(wú)論BRCA突變和HRD狀況如何，PFS均會(huì)得到改善[18]。表明PARP藥物敏感性可能還有其他潛在的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記和機(jī)制。也表明盡管奧拉帕尼和尼拉帕利布的療效在BRCA 突變?nèi)巳褐凶罡?，但其他患者也可能從中受益，因?yàn)樵陔s合性低基因缺失（LOH）較低的野生型BRCA陽(yáng)性患者中，患者PFS也有所改善[19]。

3 化療

3.1 鉑敏感ROC 鉑敏感ROC 患者應(yīng)以鉑類單獨(dú)或聯(lián)合使用其他藥物治療，在考慮治療方式時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的歷史病情及治療情況、合并癥和身體狀況等。在ICON4 AGO-OVAR-2.2實(shí)驗(yàn)[20]中，紫杉醇和鉑聯(lián)合用藥方案可以改善總生存期OS（24 個(gè) 月vs. 29 個(gè) 月；HR=0.82；95%CI：0.69～0.97；P=0.023）。GCIG 進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期研究，隨機(jī)分配單獨(dú)使用卡鉑或卡鉑加吉西他濱，以治療21d為1個(gè)周期的治療方法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，卡鉑加吉西他濱聯(lián)合治療組PFS延長(zhǎng)。

在OVA-301研究中，672例鉑敏感患者被隨機(jī)分配接受聚乙二醇化脂質(zhì)阿霉素（PLD）或PLD聯(lián)合曲貝替定（Trabectedin）的治療,結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者PFS 延長(zhǎng)（9.2 個(gè)月vs.7.5個(gè)月；HR=0.73；95%CI：0.56～0.95，P＜0.05)[21]。

3.2 鉑耐藥ROC 鉑耐藥ROC 患者對(duì)常規(guī)藥物的敏感度很低，因此，治療的主要目的在于對(duì)復(fù)發(fā)癥狀進(jìn)行針對(duì)性治療，盡可能降低毒性，關(guān)注患者生活質(zhì)量的提高?？蛇x擇藥物包括PLD、拓?fù)涮婵?、紫杉醇[22]、吉西他濱、培美曲塞及口服依托泊苷等。在選擇治療方案時(shí)，考慮重點(diǎn)在于該治療方式對(duì)患者生活質(zhì)量的改善程度，潛在的毒性等方面，確定效果最佳的用藥方式。

4 手術(shù)治療

有研究顯示[23]，二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)ROC患者的治療有一定的積極意義，而是否選擇姑息性手術(shù)以及手術(shù)預(yù)后主要取決于手術(shù)中殘留病灶的大小。Fan等[24]研究表明，R0術(shù)后ROC患者RS及OS均顯著長(zhǎng)于殘留病灶＞1 cm的患者。

NCCN 臨床實(shí)踐指南建議二次手術(shù)治療的手術(shù)指征為：①ROC 患者在首次化療結(jié)束后6～12 個(gè)月復(fù)發(fā)；②獨(dú)立病灶可完全切除；③無(wú)腹腔積液。即患者如果有腹水、腫瘤轉(zhuǎn)移、初次手術(shù)后無(wú)瘤間期＜6 個(gè)月或一般狀態(tài)差無(wú)法耐受手術(shù)者，則不建議采用手術(shù)治療。要考慮將手術(shù)作為ROC患者的治療選擇，必須選擇合適的手術(shù)患者，主要應(yīng)該關(guān)注患者的疾病表現(xiàn)，通過(guò)術(shù)前的影像學(xué)檢查輔助診斷。同時(shí)要考慮其工作狀態(tài)年齡和合并癥，且對(duì)患者治療意愿和動(dòng)機(jī)的了解也很重要。

5 放療

有學(xué)者研究表明，放療是ROC 治療的有效手段，臨床上的不良反應(yīng)輕微[25-26]。放療相對(duì)于化療和靶向治療，可以減少毒性、降低風(fēng)險(xiǎn)，且價(jià)格較低、性價(jià)比高。也有研究表明[27-28]，放療在ROC 患者的應(yīng)用范圍有限，常用于姑息性治療，旨在盡量延長(zhǎng)患者的生存期，相對(duì)提高患者的生存質(zhì)量。多次復(fù)發(fā)、無(wú)法手術(shù)及化療耐藥的患者可考慮輔助化療方案。有腫瘤殘留的患者，可將局部放療用于化療后的支持治療。有效地將放療與化療結(jié)合使用，可加強(qiáng)對(duì)腫瘤的抑制作用，實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)患者生存期的目的。

傳統(tǒng)放療經(jīng)過(guò)改善，已發(fā)展出多種新的放療方式，如可調(diào)節(jié)劑量分布的調(diào)強(qiáng)化療，可高劑量聚焦的立體定向放療，近距離發(fā)射伽馬射線的125I粒子植入放療等。傳統(tǒng)的治療方式通過(guò)改進(jìn)，可提高放射治療的靶向性，減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，目前放療在ROC 患者中的應(yīng)用仍然有較大爭(zhēng)議，仍需要眾學(xué)者對(duì)其進(jìn)行嘗試和探索。

6 總結(jié)

多數(shù)患有ROC的婦女會(huì)經(jīng)歷多次疾病復(fù)發(fā)，且間隔時(shí)間越來(lái)越短。目前，ROC 的治療原則為姑息性治療，不要求完全治愈。在制定方案時(shí)，需考慮患者的個(gè)人情況，藥物毒性及經(jīng)濟(jì)情況等，選擇性價(jià)比最高的治療方式。靶向治療的療效得到多項(xiàng)研究的證實(shí)，可在常規(guī)化療后用于長(zhǎng)期維持治療，起越來(lái)越重要的作用。其他治療方案，如放療、免疫治療、中藥治療等方式也值得更多的嘗試。綜上所述，復(fù)發(fā)性卵巢的治療仍有許多亟待解決的問(wèn)題，還需要更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，相信隨著新技術(shù)和新藥物的出現(xiàn)，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后將會(huì)明顯改善。正確的治療方案選擇，經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)以及跨專業(yè)、跨學(xué)科的合作，能為患者提供最佳治療效果。